FDA授予DCRPHXC治療1型原發性高草酸尿癥突破性藥物資格

　　Dicerna制藥公司是一家行業領先的RNAi治療藥物開發企業。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予DCR-PHXC治療1型原發性高草酸尿癥（PH1）患者的突破性藥物資格（BTD）。DCR-PHXC是目前開發的唯一一種用于治療所有類型原發性高草酸尿癥（PH）的RNAi實驗性療法，PH是一類嚴重、罕見、遺傳性肝病，常常導致腎功能衰竭。

　　BTD是FDA在2012年創建的一個新藥評審通道，旨在加快開發及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。在與Dicerna的溝通中，FDA也傳達了2型PH（PH2）和3型PH（PH3）符合嚴重或危及生命疾病的標準。作為PHYOX臨床開發項目的一部分，該公司將繼續與FDA就PH2和PH3患者的DCR-PHXC研究終點進行持續對話。

　　Dicerna公司首席醫療官Ralf Rosskamp博士表示：“我們非常高興FDA授予DCR-PHXC治療PH1的突破性藥物資格，這是對該病顯著未滿足醫療需求以及DCR-PHXC治療這類患者的PHYOX1臨床研究令人鼓舞的初步療效數據的認可。我們期待與FDA繼續對話，盡快推進DCR-PHXC作為所有類型PH患者的潛在治療選擇。”

　　DCR-PHXC是來自Dicerna公司GalXC RNAi技術平臺的最先進候選產品，該平臺旨在推動下一代RNAi療法的開發，用以沉默肝臟中的致病基因。GalXC?療法需經過Dicer酶處理，這是RNAi在人細胞內的天然起點。Dicerna的科學家使用GalXC?將N-乙酰半乳糖胺糖直接連接到只能被Dicer酶切割的小干擾RNA（DsiRNA）分子上，它們能在靈活有效地偶聯靶向配體的同時，穩定RNAi雙鏈體。Dicerna認為，這種化學修飾能夠將RNAi療法通過皮下注射遞送至肝臟中，然后與靶細胞上的受體特異性結合，促進細胞對RNAi療法的吸收。通過使用Dicer酶作為RNAi的切割酶，GalXC?療法旨在優化RNAi通路的活性，使其以最具特異性和最有效的方式運作。

GalXC技術平臺（圖片來源：Dicerna公司網站）

　　在PH動物模型中，DCR-PHXC選擇性地沉默肝臟中的乳酸脫氫酶A（LDHA），阻止草酸鹽（疾病標志）的過量產生。在臨床前研究中，該化合物耐受性良好，無肝臟不良反應。研究表明，完全缺乏LDHA的人沒有肝功能紊亂，可以過正常生活。肝臟中的LDHA缺乏可能對PH患者有益，因為LDHA與PH中草酸鹽的異常產生有關，后者反過來又對PH患者的腎臟和其他器官造成嚴重損害。

　　目前，Dicerna公司正在PHYOX臨床項目中評估DCR-PHXC。最近，該公司公布了來自正在進行的PHYOX1 I期臨床試驗的最新數據，顯示PH1和PH2成人及青少年患者在DCR-PHXC給藥后24小時尿液草酸鹽水平顯著降低。今年6月22日公布的更新PHYOX1數據也顯示，單劑量DCR-PHXC治療使大多數患者尿液中草酸鹽水平正常化或接近正常化，并且耐受性良好。關于PHYOX臨床開發項目的更多信息，請訪問www.phyoxtrials.com。

　　原發性高草酸尿（PH）是一類嚴重的、罕見的遺傳性肝臟疾病，其特征是草酸鹽產生過多，這是人體內的一種天然化學物質，通常作為廢物通過腎臟排出。在患有PH的患者中，腎臟無法清除大量產生的草酸鹽。草酸鹽的積累會對腎臟和其他器官造成嚴重損害。

　　PH有三種遺傳類型，每種PH都是由一個特定基因的突變引起。在每種類型中，突變都會降低肝臟中一種酶的活性，導致草酸鹽的產生增加。1型PH是由AGXT基因突變引起的，這導致丙氨酸:乙醛酸轉氨酶（AGT）缺乏。2型PH是由GRHPR基因突變引起，這會導致乙醛酸/羥基丙酮酸還原酶（GR/HPR）缺乏。3型PH是由HOGA1基因突變引起的，導致4-羥基-2-氧戊二酸醛縮酶（HOGA）缺乏。

　　重度PH患者通常需要同時接受肝臟和腎移植，隨后必須在其余生服用免疫抑制藥物。腎功能減退的患者也可能經歷草酸鹽中毒，這涉及到其他器官（如骨骼、皮膚、心臟和視網膜）中草酸鹽的積聚，可能導致其他伴隨的、使人虛弱的并發癥。據估計，全世界12萬活產中會發生1例PH。PH1遺傳患病率為151887個活產兒中有1例，意味著美國和歐盟有5000多例PH1患者。PH2遺傳患病率為310055個活產兒中有1例，PH3遺傳患病率為1358664個活產兒中有1例。PH1癥狀首次出現的中位年齡為5.8歲。PH1診斷的中位年齡在4.2-11.5歲，取決于是否存在腎鈣化（腎實質鈣化）。50%的PH1患者，在30多歲時達到終末期腎病。