二十世紀三十年代，相繼從病人血中分離出流感嗜血桿菌不同菌株：這些菌株中，b型流感嗜血桿菌主要出現在兒童腦膜炎患者的腦脊液和血液中。此后發現了b型菌體莢膜中的多糖或多磷酸聚核糖基核糖醇（PRP）具有免疫原性。PRP隨即被純化制成疫苗，1974年以后開始廣泛在芬蘭和美國廣泛使用。
這些研究使得疫苗最終商品化，第一種Hib多糖疫苗于1985年4月在美國上市，這種疫苗適用于2-5歲的兒童。對于小于18月齡的兒童，這種采用PRP的疫苗的有效率實際為零，成為這種疫苗使用上的最大的障礙。流行病學調查表明6月齡前兒童就需要保護。
結合疫苗的研制成功解決了疫苗在嬰幼兒中無效的問題。結合疫苗比以往的疫苗具有更強的免疫原性和更好的免疫效果。結合疫苗于1987年投放市場，針對18月齡以上兒童。在隨后幾年間，三種新的疫苗很快面市，采用了不同的蛋白作為結合蛋白。這些新疫苗在嬰幼兒中非常有效。