三、您認為該患者的肺部殘留病灶可選擇何種治療方式？
A. 手術
B. 化療
C. 免疫治療
解析：
1. 經MDT討論，胸外科認為右上肺殘留病灶可行手術，但患者及家屬拒絕手術。腫瘤科認為根據基因檢測和免疫指標檢測結果，該患者可能為免疫治療優勢人群。
2. 肺癌NCCN指南推薦Durvalumab維持治療含鉑標準同步放化療后疾病未進展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。PACIFIC研究是一項大型多中心Ⅲ期臨床研究，對比了Ⅲ期不可切除的NSCLC，經過同步放化療后未發生疾病進展的患者，應用Durvalumab與安慰劑的療效。中位隨訪25.2個月，Durvalumab對比安慰劑組顯著延長OS，兩組分別為NR和28.7個月（HR 0.68；P=0.00251）。Durvalumab組的PFS也同樣優于安慰劑，兩組分別為17.2個月和5.6個月（HR 0.51）。Durvalumab還改善了至死亡或遠處轉移的時間，兩組分別為28.3個月和16.2個月（HR 0.53）。在此類患者的治療中，Durvalumab是一種較有前途的治療選擇。
該患者于2018年8月3日至9月29日行Pembrolizumab 200mg維持治療3個周期，期間未出現明顯免疫治療相關性不良反應，第3次治療前療效評價SD。
四、同步放化療后，不同的PD-1/PD-L1抑制劑有何差異（Durvalumab、Pembrolizumab等）？
解析：
1. LUN14-179研究是一項單臂、多中心II期研究，評估Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同步放化療后維持治療的療效。中位隨訪18.6個月，中位至死亡或遠處轉移時間為30.7個月。中位PFS為15個月，12、18和24個月的PFS率分別為60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未達到，12、18和24個月的OS率分別為81.3%、65.3%和61.5%。非頭對頭對比PACIFIC研究，Pembrolizumab的療效似乎更優。
2. Pembrolizumab和Durvalumab作為首次應用于不可切除III期的兩種PD-1/PD-L1抑制劑，目前并無頭對頭對比研究，但是就目前的已有數據來看，免疫治療在III期不可手術患者的療效理想，且Pembrolizumab和已經獲得FDA批準的Durvalumab療效相當，以上結果有待大型III期臨床研究去進一步證實。
五、您認為POLE 和 TMB 能否成為NSCLC患者免疫治療獲益的biomarker?
解析：
1. 腫瘤突變負荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是免疫治療biomarker的一個探索方向。TMB是指腫瘤基因組去除胚系突變后的體細胞突變數量，TMB越高，可能新抗原產生越多，腫瘤的免疫原性越高，越適合免疫治療。
2. 既往在多個瘤種中的臨床研究中表明，TMB與PD-1/PD-L1抑制劑的療效均有很好的相關性。CheckMate 026的事后回顧性分析證實了TMB的療效預測作用，CheckMate 227首次前瞻性地證實了TMB的預測價值，無論PD-L1表達與否、鱗癌還是非鱗癌，TMB較高的NSCLC患者一線使用nivolumab聯合ipilimumab的1年PFS是化療的3倍。TMB可能是臨床上很快能用上的、有很好指導價值的療效預測的biomarker。
3. POLE突變的NSCLC患者通常具有更高的TMB、PD-L1表達和CD8陽性T細胞浸潤，POLE突變有望成為免疫治療優勢人群的biomarker。
經驗與體會
同步放化療是不可手術的III期NSCLC患者的標準治療。同步放化療后會引起腫瘤局部微環境的改變，增加腫瘤抗原的釋放和遞呈，給免疫檢查點抑制劑發揮作用創造理想平臺。放療和PD-1/PD-L1抑制劑的聯合應用，可以達到協同效應。免疫聯合放療在晚期和不可手術III期NSCLC患者中的臨床療效，預示著免疫聯合放療已從肺癌IV期人群延伸至不可手術III期人群，提高這類人群的預后。
在不可手術的III期NSCLC患者中，同步放化療后使用PD-1/PD-L1抑制劑維持治療，可以顯著改善至轉移性疾病或死亡時間以及PFS，顯著改善這類患者的OS，總體而言是安全可行的。
針對該例患者，仍有許多值得思考的問題：根治性同步放化療后PET-CT提示肺部病灶仍有活性，是否存在病理完全緩解的可能？不同PD-L1表達水平的患者接受Pembrolizumab維持治療的療效是否存在差異？放化療后免疫維持治療的最佳時機是什么？免疫維持治療的最佳時長？維持治療方案中，不同的免疫檢測點抑制劑療效是否有差異？免疫維持治療是否對其他正常組織有遠期影響，如免疫性間質性肺炎等？后續病程中對不良反應如何監測？