寫在開頭：
2020，相信大家也和小編一樣，在家宅了很久很久，長時間的隔離在家不出門，網絡上鋪天蓋地的疫情信息，讓不少人感到了迷茫、緊張、不安，甚至有了那么一絲絲恐慌，這些大都是正常的應激反應。如果感覺自己受到了過多的負面消息的影響，請將注意力適當的抽回來，專注與自己的生活和感受，避免被負面情緒壓垮，出現心理應激表現。
在此，我們也為大家解讀一篇最新發表在“Neuron”上的研究論文，去了解一下大麻激活的大腦受體與焦慮和壓力之間的聯系，從分子水平的藥理學治療，調節與壓力相關的焦慮和抑郁癥狀。
摘要
杏仁核和背內側前額葉皮層(dmPFC)之間的功能耦合與消極情感狀態的產生有關；然而，壓力增加杏仁核- dmPFC突觸強度并產生焦慮樣行為的機制尚不清楚。范德比爾特大學醫學中心（Vanderbilt University Medical Center）的研究人員結合Inscopix在體超微顯微成像技術和動物行為學實驗相結合，發現大麻激活的大腦受體可以作為減少壓力的靶點，激活受體的分子可以較少兩個腦域之間的焦慮關聯，進而保護個體免受壓力侵害。這項研究近期發表在Neuron上，“Endocannabinoid Signaling Collapse Mediates Stress-Induced Amygdalo-Cortical Strengthening”。
研究人員證明了小鼠基底外側杏仁核(BLA)-邊緣前前額葉皮層(plPFC)回路是通過應激和激活這一途徑在抗焦慮中發揮作用的。此外，他們還證明了急性壓力暴露會導致在相互的BLA-plPFC-BLA亞回路中突觸強度的持續增加。重要的是，發現2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)介導的內源性大麻素信號是限制BLA-plPFC突觸谷氨酸釋放的關鍵機制，而多模態2-AG信號的功能崩潰則是導致應激暴露后持續的電路特異性突觸強化和焦慮樣行為的分子機制。這些數據表明，2-AG信號通路的電路特異性損傷可能促進BLA和plPFC之間的功能耦合，以及環境應激向情感性病理的轉化。
正文
壓力暴露是導致嚴重抑郁、焦慮和物質使用障礙等精神疾病發展和惡化的主要危險因素。此外，嚴重的壓力會最終發展為創傷后應激障礙(PTSD)。在此背景下，了解壓力暴露轉化為獨特的病理行為、情緒和認知領域的分子、細胞和環路水平的機制可能具有廣泛的臨床意義。此外，闡明壓力與情感性精神病理之間的分子機制可以揭示減輕壓力對精神健康不良影響的新治療方法。盡管許多壓力調節神經調控信號系統的識別已經揭示了情感性疾病潛在的新的治療靶點，內源性大麻素(eCB)信號系統是一個主要的藥物開發候選代表。
eCB信號系統與應激反應生理學密切相關，而eCB信號的藥理增強被認為是一種治療應激和創傷相關精神疾病的新方法。在突觸水平，2-花生四烯基甘油(2-AG)介導的eCB信號是一個廣泛表達的抑制性逆行信號系統。具體地說，2-AG是由突觸后神經元通過二酰甘油-脂肪酶(DAGLa)以活動依賴的方式產生，并激活突觸前CB1受體，降低神經遞質釋放的概率。2-AG被單酰甘油脂肪酶(MAGL)在突觸前末端和膠質細胞中表達降解。最近的研究表明2-AG信號是一種關鍵的應激調節系統，2-AG增強是一種治療應激相關精神疾病的新方法。例如，2-AG的缺乏與焦慮增加、恐懼消退受損以及對應激性焦慮的易感性增加有關。相反地，2-AG的增加可以提高壓力恢復力，防止壓力引起的焦慮。盡管有這些數據，2-AG與環境壓力相互作用從而影響情緒行為的精確的細胞和環路水平的機制還沒有被很好地理解。
過去十年的研究已經闡明了在調節壓力反應、焦慮和情緒調節方面連接情緒和認知控制中心的不同的大腦環路。例如，在人類中，當暴露于威脅刺激時，背內側前額葉皮層(dmPFC)和杏仁核表現出興奮性耦合，杏仁核-dmPFC環路的增強活動與焦慮的主觀評級相關。與這些發現一致的是，嚙齒類動物基底外側杏仁核(BLA)激活前邊緣前額葉皮層 (plPFC)(與人類dmPFC相似的嚙齒類動物)的輸入，會產生焦慮樣行為，并在面對不確定性時對恐懼反應產生偏見行為。最近的研究也表明，BLA-plPFC的谷氨酸能突觸在應激暴露后發生突觸前強化。綜上所述，這些數據表明，增強的杏仁核- dmpfc(嚙齒動物中的BLA-plPFC)耦合可能代表了一種將壓力暴露轉化為焦慮樣情緒狀態的保守環路機制。然而，其分子機制有助于應力誘導的BLA-plPFC回路的增強和應激暴露后焦慮樣行為的產生尚不清楚。在這里，研究人員闡明了一個eCB機制，將壓力暴露與BLA-plPFC亞環路特異性突觸強化和持續性焦慮樣行為聯系起來。
結果
1. BLA-plPFC電路具有應激反應性和抗焦慮性
為了研究調節BLA-plPFC連通性和可塑性的分子機制，研究人員首先驗證了該環路是通過暴露于壓力而參與的(圖1A)。利用在體光纖光度法，研究人員觀察到，不可預測的足底電擊應激顯著增加了激活plPFC的BLA軸突終末突觸前Ca2+內流，并對休克開始起定時鎖定作用(圖1B和1C)。接下來，研究人員使用Inscopix在體超微顯微成像技術對體內單細胞Ca2+成像來檢測plPFC神經元對足底電擊的反應。整個視野內神經元的Ca2+信號隨電擊暴露而增加(圖1D和1E)，隨后的單細胞分析顯示了三種不同的神經元種群：應激興奮性(44.40%)、應激抑制性(38.43%)和應激無反應性(17.16%)(圖1F和1G)。(興奮性:|z| = 3.83，抑制性:|z| = 2.62，雙尾t檢驗p = 0.0073)，合成平均信號為興奮性(z = 1.09;圖1H)，提示應激誘導的plPFC神經元興奮多于抑制。這些數據表明，壓力暴露參與了BLA-plPFC環路，并導致了plPFC神經元活性的增強。
壓力暴露是焦慮障礙發展的普遍危險因素，嚙齒動物的壓力暴露可以模擬許多與情感性障礙相關的精神病理領域。事實上，在足底電擊應激暴露24小時后，研究人員觀察到在高架零迷宮(EZM)中焦慮樣行為的增加(圖1I)。為了測試是否可以通過直接激活BLA-plPFC環路來再現“應激樣”狀態，研究人員使用了一種交叉的化學發生方法來具體增強投射到plPFC的BLA神經元的興奮性(圖1J)。研究人員使用全細胞電流鉗電生理學方法研究了氯氮平氮氧化物(CNO)應用后，plPFC投射的BLA錐體神經元表達的hM3D設計受體被設計藥物(GqDREADD)激發的興奮性動作電位(APs)特異性激活(圖1K)。在BLA(圖1L)和mPFC(圖1M)中，給予CNO也可誘導cFOS的穩健表達。此外，盡管應激導致plPFC神經元的激活(圖1 d和1 e)，但在GqDREADD激活BLA-plPFC神經環路后，應激沒有導致cFOS在BLA(n = 6，p = 0.6418)或plPFC (n = 6，p = 0.0855)的表達的進一步增加，表明應激和GqDREADD激活補充了重疊BLA-plPFC神經環路。在高架十字迷宮(EPM)中，該環路的化學發生激活顯著增強了焦慮樣行為(圖1N)。這些數據表明，在小鼠中，BLA-plPFC回路是應激響應的，其激活是焦慮源性的，提示應激誘導的焦慮樣行為可以通過增強BLA-plPFC環路功能來介導。
圖1 壓力暴露會激活焦慮性的BLA-plPFC回路