LancetNeurol：2018神經病學總結之神經肌肉疾病

　　神經肌肉疾病是累及周圍神經、神經肌肉連接處和肌肉組織的一組疾病，主要表現為肌收縮力減退或消失以及肌肉萎縮等。2018年神經肌肉疾病在治療方面取得巨大進展，特別是那些遺傳類的疾病。

　　RNA干擾療法

　　遺傳性轉胸腺肽淀粉樣變性是一種進行性、多系統性、常染色體顯性疾病，在癥狀出現后3~15年內會導致患者死亡，其是由TTR基因突變引起的，該突變會導致錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白在全身沉積。感覺、運動和自主神經病變是這種疾病的主要特征，同時也是影響患者殘疾和生活質量的重要因素。

　　APOLLO 和NEURO-TTR研究，這兩項雙盲隨機安慰劑對照研究的第三階段試驗均已成功，這兩個試驗采用不同基因治療方法阻斷肝組織中轉胸腺肽的產生，表明兩種不同的模式都可治療這一遺傳疾病。在APOLLO試驗中，帕西蘭是一種雙鏈siRNA，它以TTR mRNA為靶點，切割并降低突變型和野生型轉胸腺素的水平。這種藥物包裹在脂質納米顆粒中，精確地靶向肝細胞中的TTR mRNA。在NEURO-TTR試驗中， Inotersen是一種2’-O-甲氧基乙基修飾的反義寡核苷酸，通過與TTR mRNA結合，抑制肝組織跨胸腺素蛋白的產生。與安慰劑組相比，這兩種治療方法均能顯著改善患者的神經病變及生活質量。

　　根據上述研究結果，這些疾病的進展是可以被終止或逆轉的。輕度至中度的不良反應在患者中常見，但Inotersen引起的嚴重不良反應更為頻繁，包括50%以上的患者血小板減少和3%的患者患有腎小球腎炎。因此，使用Inotersen治療需要加強監測。這些藥物是否能有效治療遺傳性轉胸腺肽淀粉樣變性所致的心肌病還有待觀察，并需要長期隨訪觀察。帕西蘭目前是經美國食品和藥物管理局（FDA）批準的第一種RNA干擾療法。

　　基因編輯技術

　　從概念上講，編輯患者的基因組來治療遺傳病似乎是最有吸引力的。這個為許多遺傳性神經肌肉疾病和神經退行性疾病的未來治療提供了希望的實驗室的發展令人興奮，它是利用酶聚類、定期排列的短回文重復序列（CRISPR）-Cas9基因編輯技術對體細胞進行誘變，這是一種能夠精確編輯DNA的 “神奇子彈”。在這個系統中，Cas9內切酶由DNA互補序列的單一引導的RNA所引導，它誘導雙鏈斷裂，允許編輯。

　　CRISPR-Cas9相對于反義寡核苷酸的一個主要優點是單劑量治療。然而，單劑量治療也有副作用，可能終生存在風險。一項關于攜帶人突變型SOD 1的肌萎縮側索硬化癥轉基因小鼠模型的研究，采用腺相關病毒9傳遞CRISPR-Cas9和單一引導的RNA來破壞SOD 1，結果顯示與未處理的突變小鼠相比，經治療小鼠的SOD 1蛋白濃度降低，肌萎縮側索硬化癥的癥狀出現延遲，存活時間延長25%。

　　在Duchenne肌營養不良動物模型中也有類似的研究方法，在早期小鼠實驗的基礎上，一項Duchenne肌營養不良癥犬模型研究，針對肌營養不良的CRISPR-Cas9組增加了營養不良蛋白的濃度，治療后犬的肌肉組織學有了明顯改善。但要將這種療法用于人體，還有很長的路要走，并需要克服包括安全問題在內的一系列問題。但是這些早期的研究預示著巨大的希望。

　　皮下免疫球蛋白療法

　　許多令人興奮的神經肌肉疾病治療方法代價高昂，使人們對未來醫療費用產生擔憂，因此，這項相對廉價的治療慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病的研究取得成功，是一件令人欣慰的事情。

　　PATH研究是一項針對慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病變采用皮下免疫球蛋白療法的隨機、安慰劑對照雙盲試驗，共納入172例患者，結果顯示安慰劑組的復發率或戒斷率顯著高于高劑量皮下免疫球蛋白組或低劑量皮下免疫球蛋白組，并且這兩種劑量，患者均能很好地耐受。皮下免疫球蛋白療法為目前依賴靜脈免疫球蛋白治療的患者提供了一種更方便的選擇，而且其可以在家里使用，這樣不僅可以提高患者的生活質量，還可降低輸液治療等相關成本。

　　小結

　　綜上，2018年神經肌肉疾病在新療法的應用和研究方面取得較大成果。基因治療在神經肌肉疾病中的實際應用是一個新的領域，在未來幾年里應該可以看到巨大的進步。