MolecularCancer：鄭州大學團隊發現LSD1缺失降低外泌體PDL1

　　組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶 1 (LSD1) 的表達已被證明在胃癌 (GC) 中顯著升高，并且可能與 GC 的增殖和轉移有關。據報道，LSD1 通過程序性細胞死亡 1 配體 1 (PD-L1) 在黑色素瘤和乳腺癌中抑制腫瘤免疫。LSD1在GC免疫微環境中的作用尚不清楚。

　　2022年3月16日，鄭州大學鄭一超及劉宏民共同通訊在Molecular Cancer（IF=27）在線發表題為“LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer”的研究論文，該研究發現在GC標本中，LSD1的表達與CD8的表達呈負相關，與PD-L1的表達呈正相關。進一步的研究表明，LSD1通過誘導PD-L1在外泌體中的積累來抑制GC微環境中T細胞的反應，而膜PD-L1在GC細胞中保持不變。使用外泌體作為載體，LSD1 還阻礙了其他癌細胞的 T 細胞反應，而 LSD1 缺失挽救了 T 細胞功能。研究發現，雖然依賴于供體細胞中 LSD1 的存在，但外泌體可以調節 MFC 細胞增殖，其作用取決于外泌體 PD-L1 介導的體內 T 細胞免疫。

　　總之，該研究發現LSD1 缺失降低外泌體 PD-L1 并恢復 GC 中的 T 細胞反應；這一發現表明了一種新的機制，LSD1可以調節GC中的癌癥免疫，并為針對GC的免疫治療提供了新的靶點。

　　LSD1 在 2004 年被表征為第一個組蛋白去甲基化酶，它與 RE1 沉默轉錄因子 (CoREST) 復合物的輔助阻遏物以及雄激素受體一起特異性去除組蛋白 H3K4 的單甲基化和二甲基化，從而導致不同的轉錄調控過程。由于其參與廣泛的生物過程，包括細胞發育、分化、生長、遷移和干性，LSD1 在多種癌癥中充當癌基因。LSD1 的表達在 GC 中被證明是升高的，并促進了 GC 的增殖和轉移，而用其抑制劑治療則抑制了 GC 細胞的生長、侵襲和遷移。

　　LSD1還可以通過調節由自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞極化介導的腫瘤微環境來促進腫瘤的發展過程。抑制 LSD1 可刺激抗腫瘤免疫并增強程序性細胞死亡 1/PD-L1 (PD-1/PD-L1) 阻滯劑在乳腺癌和黑色素瘤中的抗腫瘤功效。然而，LSD1在GC腫瘤免疫微環境中的作用仍不清楚。

GC標本中LSD1與免疫調節基因的表達呈正相關（圖源自Molecular Cancer ）

　　盡管 PD-L1 上調發生在大約 40% 的胃食管癌中，并且美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批準 pembrolizumab 和 nivolumab 用于 GC 和完全切除的食管或胃食管結合部癌患者，但單藥治療的初步臨床數據對于 PD-L1+ 表達的轉移性胃食管癌患者，使用 PD-1/PD-L1 抑制劑的反應率較低，僅為 22%-27%。

　　該研究發現在GC標本中，LSD1的表達與CD8的表達呈負相關，與PD-L1的表達呈正相關。進一步的研究表明，LSD1通過誘導PD-L1在外泌體中的積累來抑制GC微環境中T細胞的反應，而膜PD-L1在GC細胞中保持不變。使用外泌體作為載體，LSD1 還阻礙了其他癌細胞的 T 細胞反應，而 LSD1 缺失挽救了 T 細胞功能。研究發現，雖然依賴于供體細胞中 LSD1 的存在，但外泌體可以調節 MFC 細胞增殖，其作用取決于外泌體 PD-L1 介導的體內 T 細胞免疫。

　　總之，該研究發現LSD1 缺失降低外泌體 PD-L1 并恢復 GC 中的 T 細胞反應；這一發現表明了一種新的機制，LSD1可以調節GC中的癌癥免疫，并為針對GC的免疫治療提供了新的靶點。