MolecularPsychiatry:星形膠質細胞活體成像研究中獲進展

　　近日，中國科學院精密測量科學與技術創新研究院、中科院深圳先進技術研究院研究人員基于新型基因編碼生物磁共振成像技術，建立了在體無創全腦檢測星形膠質細胞的新技術。

　　星形膠質細胞是哺乳動物中樞神經系統（Central nervous system，CNS）中含量最豐富、分布最廣、胞體最大的一種神經膠質細胞。星形膠質細胞具有多種重要的生物學功能，其功能異常參與多種疾病的致病過程。然而，星形膠質細胞形態不均且高度復雜，在同一腦區或不同腦區之間均有不同，且在生理和病理狀態下也是動態變化的。因此，全腦維度無損檢測并跟蹤星形膠質細胞動態變化的相關技術研發迫在眉睫。研究團隊通過整合重組腺相關病毒載體（rAAV）和磁共振成像活體檢測的優勢，逐步在細胞水平、腦區水平及全腦水平實現星形膠質細胞的活體無損檢測（圖1）。

　　自2016年起，研究團隊聯合磁共振成像與病毒基因改造技術，率先提出一種新型基因編碼生物磁共振成像技術，逐步實現神經元網絡（Neuroimage，2019；Human Brain Mapping，2021）和星形膠質細胞（Molecular Psychiatry，2022）在體水平的無創檢測。其中，rAAV是近年來發展極為迅速的一類工具病毒，是研究神經科學相關問題和基因治療的重要載體。該團隊首先對rAAV工具病毒的衣殼蛋白進行突變改造，并利用人類膠質纖維蛋白的啟動子GFAP構建rAAV載體，提升了病毒工具在星形膠質細胞的轉導效率（圖2）。

　　水通道蛋白（Aquaporin，AQP）是一組高度保守的跨膜轉運蛋白，對水具有高度選擇通透性。過表達AQP1蛋白可產生彌散加權成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）信號的改變，因而水通道蛋白基因可作為磁共振成像報告基因。研究團隊進一步對病毒載體rAAV2/5和rAAV2/PHP.eB進行優化改造，使其同時攜帶水通道蛋白報告基因和熒光元件，構建了新型工具病毒，逐步實現腦區和全腦水平的星形膠質細胞的無創活體成像。在全腦成像研究中，該團隊構建可高效通過血腦屏障的新型rAAV2/PHP.eB-AQP1-EGFP工具病毒，利用尾靜脈注射技術將該病毒注入小鼠體內，在病毒表達兩周和三周后分別進行MRI活體成像，并且利用熒光成像對活體成像效果進行評估（圖3）。研究結果顯示，該新型基因編碼生物磁共振成像技術不僅可實現星形膠質細胞的活體全腦成像，而且其成像時間適用于常用的光遺傳學、藥理遺傳學相關研究。

　　全腦維度星形膠質細胞檢測技術的開發將有助于加強對星形膠質細胞功能的理解，提升對其在調控整個中樞神經網絡中的認識，為研究神經系統疾病的致病機制和治療靶點提供了新思路。另外，該技術可應用到疾病模型小鼠相關的星形膠質細胞異常的機制研究中，為此類疾病的早期預防起到重要作用。

　　該研究以In vivo Imaging of Astrocytes in the Whole Brain with Engineered AAVs and Diffusion Weighted Magnetic Resonance Imaging為題發表在Molecular Psychiatry上。相關研究工作獲得國家自然科學基金等項目的支持。