NEJM發文分析美國CART療法的覆蓋率問題

　　霍奇金淋巴瘤患者在麻省總醫院(MGH)接受axicabtagene ciloleucel(Yescarta，Gilead/Kite)治療的過程(非臨床試驗)。

　　這種嵌合抗原受體T細胞(CAR-Ts)是由71歲的Barbara Kearney自己的T細胞制成，并在離體工程化修飾后具有靶向CD19受體的能力。

　　在一項涉及101名非霍奇金淋巴瘤的患者的試驗中，axicabtagene ciloleucel的完全緩解率達到了51%。基于此，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了這款CAR-T細胞產品上市，用于治療淋巴瘤。

　　此外，69名患者在接受另一種抗CD19 CAR-T療法——諾華的Tisagenlecleucel(Kymriah，2017年8月已獲批治療白血病)治療后，22名(32％)患者經歷了完全緩解。與此同時，Juno Therapeutics的抗CD19 CAR-T細胞產品也在開發中。

　　當然，在這里必須要強調的是，包括Gilead/Kite和諾華的兩種已獲批上市的CAR-T治療方法，除了表現出顯著的有效性之外，還存在嚴重副作用的警告。且治療費用均需花費約40萬美元(其中Yescarta 37.3萬美元，Kymriah 47.5萬美元)。

　　輔助費用包括初始白細胞分離術和由頻繁的治療并發癥所引發的住院需求，以及患者可能需要服用的托珠單抗(tocilizumab，每劑量2500美元，最多4個劑量)。Hernandez及其同事估計，每名患者平均要支付的輔助費用達到33000美元。

　　少數接受臨床研究的患者，高昂的治療費用以及輔助費用等導致醫療保險優惠計劃的提供者UnitedHealthcare要求美國醫療保險和醫療救助服務中心(CMS)完成對CAR-T治療的全國覆蓋率分析(NCA)。

　　美國方面認為，在整個聯邦醫療保險(Medicare)范圍內實施一項針對CAR-T治療的單一覆蓋政策，將為相互競爭計劃提供公平的財務競爭環境，并確保平等的醫療機會。而NCAs通常會導致醫療保險的統一覆蓋，沒有它們，覆蓋范圍常常因地區和計劃而異。

　　根據1965年制定的醫療保險法律，該計劃必須涵蓋治療疾病“合理且必要”的服務。CMS將此短語解釋為要求提供凈效益的服務。該機構不考慮治療的價格，而確定覆蓋范圍的CMS部分與確定支付率的部分是分開的。

　　然而近年來，隨著治療費用的增加，CMS采用了一種覆蓋范圍確定的方法，對證據采取更嚴格的觀點。

　　基于CAR-T優秀的試驗數據，該機構足以得出結論，CAR-T療法為加入聯邦醫療保險(Medicare)的患者提供了凈效益。但是這樣的結論將基于65歲或以上的少數患者的觀察結果(因為65歲加入聯邦醫療保險Medicare符合年齡規定)。

　　如果CMS得出這個結論，則不必簡單地對覆蓋率說“Yes”。例如，它可以限制哪些提供者和醫院有資格管理CAR-T，就像對于某些器官移植一樣，或者它可以使用《基于證據開發的醫保覆蓋指南》(CED)，這可以包括要求在注冊中心收集更多的數據或者限制對參與臨床試驗的患者的覆蓋范圍。在任何一種情況下，CED的目的都是支持與“合理且必要”問題相關的證據。

　　一前一后地，CMS的醫療保險和醫療救助創新中心可以設計CAR-T治療的支付方式，促進基于價格的競爭，這是對現有系統的改進，其中包括Part B藥物報銷中的此類治療，當治療費用更高時，并為醫生和醫院提供服務更大的利潤。

　　為確定這一系列選項，CMS必須確定對于各種CAR-T療法的兩點是否有足夠的信心：它們的凈效益是否相似以及輔助服務是否具有相似的成本。參考兩種已批上市的CAR-T產品的重疊適應癥(復發/難治性B細胞淋巴瘤)，以上表格概述了基于這些問題的答案，CAR-T療法覆蓋的替代方法。

　　如果CMS充分確認了凈效益相似，則可能促進價格競爭，但如何做到這一點將取決于與使用治療相關的輔助醫療費用。得出輔助成本可能相似的結論，這將使該機構專注于CAR-T療法之間的價格競爭；如果對這個問題缺乏信心，那么CMS可以以兼顧CAR-T療法成本和輔助成本的方式促進價格競爭。

　　但CMS也可能缺乏信心，認為各種療法都有類似的凈效益，在這種情況下，它可能會限制臨床試驗患者的覆蓋率。一項涉及3450名患者，比較CAR-T療法的隨機試驗，如果應答率達到了50％，那么將有權確認相似的益處(±5% margin)。

　　預計每年約有7500名患者會出現相關癥狀，其中大多數人將符合醫療條件。在這樣的一項研究中，檢查生活質量、給患者帶來的經濟負擔以及患者各亞組的療效差異是有意義的，如果CMS不能得出不同治療費用相似的結論，也應該收集輔助費用的數據。

　　CMS可以通過征求競爭制造商的出價來單獨推動CAR-T治療的價格競爭。該機構直接參與了對耐用醫療設備的競爭性招標，并根據《競爭性采購計劃》(CAP)聘請了一個私人承包商為Part B藥物進行招標。

　　最近，總統唐納德特朗普在“降低藥品價格的計劃”中還強調了CAP。或者CMS可以將類似CAR-T療法的賬單合并為單一代碼，這將導致制造商之間的價格競爭，因為醫生和醫院的報銷是基于包含在賬單代碼中的所有藥物的銷售加權平均值。因此，在給定時間內價格最低的CAR-T療法將為處方者提供更大的利潤，而制造商們則會相互競爭。

　　最近，美國聯邦醫療保險支付咨詢委員會(MEDPAC)強調了一項戰略，即部署統一的賬單編碼以推動價格競爭。

　　輔助費用可以按患病率(捆綁)一次性付款納入，這迫使醫生或醫院承擔使用該療法的總費用的財務責任，包括其并發癥的管理。如果護理總費用低于一次總支付金額，則提供治療的一方獲得的利潤會增加，從而激勵選擇與較低總費用相關的治療。反過來，這些選擇促使制造商降低價格。利潤分享與患病率支付類似，但是在事后實施，并且當成本低于基準時，通常只會返還一部分節省下來的資金。然而，當發生相反的情況時，提供者只承擔一小部分或有時不承擔任何損失。

　　目前，CAR-T已經在許多癌癥的治療方面開辟了新的領域，在之前幾乎沒有治療選擇的患者中顯示出了顯著的有效性，但是這種新療法的治療費用是之前批準的任何癌癥治療費用的數倍。

　　基于小規模，不受控的研究，該療法的快速批準上市也反應了其前景無限。但并不是靈丹妙藥。因此，當CMS考慮到CAR-T治療的覆蓋率時，應該提醒一下醫療保險患者的風險。如果醫療保險選擇覆蓋這種療法，它應該仔細考慮如何做到這一點。