與T細胞類似，活化的NK細胞也表達免疫檢查點受體，包括PD-1、CTLA4和TIM3等，以應對來自周圍的信號。為了逃避被識別和消除，惡性細胞常常表達這些受體的高水平配體。抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體已被證明可以提高NK細胞的抗腫瘤活性，已有數據表明NK細胞在針對PD-1/PD-L1相互作用的免疫療法中可能發揮作用，特別是針對HLA-1缺陷的腫瘤細胞。
臨床前模型已經證明，由于激活性受體水平降低和抑制性受體水平增加，隨著癌癥進展，NK細胞功能也變得越來越失調。在小鼠轉移模型中，免疫檢查點可被用來補充基于NK細胞的療法。臨床試驗也證明了盡管NK細胞的活性在疾病進展時逐漸下降，但聯合療法表現出了明顯的反應，為進一步研究新型抗體-藥物組合開辟了途徑。目前正在進行幾項試驗，重點是通過靶向不同的抑制性受體來調節NK細胞功能(表1)。評估抗NKG2A抗體(monalizumab)在各種實體瘤中療效的研究正在進行，在頭頸癌患者中，monalizumab與EGFR抗體西妥昔單抗聯合使用。中期報告發現，總反應率為20%，其中一半的患者病情穩定。Lirilumab是一種單克隆抗體，可阻斷抑制性泛KIR2D與其配體的相互作用，其安全性和療效已在一些試驗中得到證實。此外，一種抗TIM3的藥物已經被開發出來，目前正在進行I期臨床試驗，用于不可切除和轉移性實體瘤或淋巴瘤患者。該藥物正在作為單藥治療或與抗PD-1或抗LAG-3抗體聯合使用(表1)。
表1 NK細胞功能相關的臨床試驗