Nature子刊探究人類干細胞調控新層面

　　來自新加坡科技研究局基因組研究所(GIS)的科學家們，與來自加拿大、香港與美國的同行展開協作，發現了一個蛋白質介質SON對人類胚胎干細胞(hESCs)的健康和正常發揮功能起至關重要的作用。這一研究發現報道在9月8日的《自然細胞生物學》(Nature Cell Biology)雜志上。

　　正確的基因表達對于細胞存活及執行其他細胞和生理功能至關重要。在基因表達過程中，DNA首先被轉化為RNA轉錄物，然后將RNA轉錄物中的內含子部分切除，將外顯子部分連接到一起，這一修剪過的RNA轉錄物才能翻譯為蛋白質。剪切和連接不同RNA片段的過程就稱之為剪接(splicing)，介導這一剪接過程的蛋白質就稱作為剪接因子。剪接因子發生突變可引起諸如強制性肌營養不良和癌癥等疾病。由于hESCs有潛力分化成具有潛在臨床應用價值的各種細胞類型，在過去的10年里人們對它展開了廣泛的研究，盡管如此對于剪接在調控這些細胞多能性中的作用仍然知之甚少。

　　在以往的研究中，GIS的科學家曾對hESCs中的全基因組基因功能展開了調查，相關研究論文發表在2010年的Nature雜志上。追蹤以往的研究發現，在新研究中他們證實諸如SON蛋白等剪接因子是維持hESC的關鍵調控因子。

　　研究發現SON是將分化細胞轉化為多能干細胞的必要條件。此外，SON還促進了一組特異的RNAs進行正確的剪接，其中包括那些編碼hESC必要調控因子的RNAs，因此幫助了hESCs在未分化狀態下生存。此外，研究人員還證實沉默SON可以誘導生成新的似乎在hESCs中沒有功能的轉錄亞型。

　　GIS執行主任Ng Huck Hui教授領導這項研究，確定了hESCs中剪接與多能性之間的初始關聯，其有助于全面了解hESCs的特性。除了在hESCs中起作用，以往還發現SON與白血病的形成及流感病毒感染有關。

　　Ng Huck Hui教授說：“人類胚胎干細胞的維持和分化由一個錯綜復雜的網絡所支配，這一網絡中包含了各種細胞過程。過去我們主要將焦點放在轉錄調控上。我們的新研究確定剪接促成了hESCs獨特的細胞狀態，其部分程度上可通過一種叫做SON的蛋白質的功能進行解釋。SON調控了對于多能性至關重要的特異轉錄物的精確剪接。系統剖析維持多能性所需的不同信號通路可以最終引導我們在實驗室中操控不尋常的細胞狀態。”

　　新加坡干細胞協會前任執行主任Alan Colman博士說：“在這篇新論文中，Ng Huck Hui和同事們繼續立足于世界多能性研究的前沿。人類胚胎干細胞的顯著特征在于，它們能夠進行自我更新，或是在適當的條件下分化為構成成人身體的所有細胞類型。在以往的研究中，該研究小組揭示了一些獨特的轉錄因子通過結合基因組DNA介導了多能性維持。在這篇最新的論文中，他們揭示了一個新機制：一種叫做 SON的蛋白定位到核散斑體(nuclear speckles)，調控了編碼OCT4、PRDM14、E4F1和MED24等多能性調控因子的轉錄物的正確剪接。，確保了hESC的細胞生存和多能性維持(以此外推，人類誘導多能干細胞有可能也是如此)。

　　耶路撒冷希伯來大學遺傳學系Eran Meshorer教授說：“近年來，越來越多的發表論文都將焦點放在控制胚胎干細胞生物學的轉錄調控子上。然而直到最近RNA剪接與多能性之間的關聯才開始顯現出來，目前尚不清楚在ES細胞中調控剪接和選擇性剪接的因子。Ng Huck Hui和同事們在論文中證實了，剪接調控因子SON調控了幾個重要多能性基因的剪接，將剪接與干細胞生物學和多能性連接到了一起。這篇論文朝著更全面地了解調控多能性和自我更新的機制邁出了重要的一步，提出了在ES細胞中鑒別其他的剪接調控因子。推測SON和其他的剪接相關蛋白有可能在重編程過程中有助于將體細胞轉化為多能細胞，這一想法非常的吸引人。”