Nature子刊：首證存在轉移癌癥干細胞

　　長期以來人們認為，癌轉移是由于個別癌細胞脫離原發性腫瘤，通過血流循環所致。這些可怕的繼發性腫瘤是導致癌癥相關死亡的主要原因。在患者血液中檢測到循環腫瘤細胞(CTCs)則預示著不良的預后。然而，直到現在，也沒有確切的實驗性數據證實在CTCs中是否存在轉移性“干細胞”。

　　海德堡干細胞技術和實驗醫學研究所主任Andreas Trump 教授說：“我們確信，在各種循環腫瘤細胞中只有極少數的細胞能夠在不同的器官中形成繼發性腫瘤，因為有許多的患者盡管有癌細胞通過血液循環，卻并沒有形成轉移。轉移是一個復雜的過程，癌細胞需要為此獲得一些非常特異的特性。我們猜想，癌癥干細胞能夠耐受治療且可移動的特性，最為適合。”

　　Trumpp研究小組的Irène Baccelli，開發了一種移植測試方法，通過實驗來檢測轉移起始細胞。與海德堡國家腫瘤疾病中心(NCT)的Andreas Schneeweiss教授，以及來自漢堡腫瘤生物學研究所及海德堡大學醫院病理學研究所的同事們展開合作，研究人員對350多名乳腺癌患者的血液進行了分析。利用特異的表面分子，Baccelli從血液中分離出了循環腫瘤細胞，并將它們直接移植到免疫系統缺陷的小鼠骨髓中。“骨髓是腫瘤細胞移居的一個極好的微環境，”Trumpp解釋說。在超過100次移植后，一些動物的骨骼、肺和肝臟中開始形成轉移灶。

　　這表明，CTCs中包含有轉移干細胞，盡管頻率明顯較低。那么這些細胞的特征是什么?為了確定它們的分子特性，研究人員分析了細胞移植導致轉移灶形成位點這些CTCs的表面分子。

　　轉移干細胞以三個分子為特征

　　在一個系統篩查過程中，Baccelli首次從CTCs中分離出了細胞表面攜帶乳腺癌干細胞特有蛋白CD44的細胞。這一蛋白幫助細胞定居在骨髓中。接下來，研究人員篩查了這一細胞群，尋找了有助于細胞在外源組織中存活的特異表面標記。其中包括了一個保護細胞免受免疫系統攻擊的信號分子CD47，以及增強細胞遷移和侵襲能力的表面受體MET。

　　利用細胞分選儀，研究人員一次分離出了顯示所有三個特征(CD44, CD47, MET)的CTCs。新一輪的移植測試表明，這些才是真正的轉移起源細胞。

　　隨患者而異，顯示所有這三種表面分子的細胞約占所有CTCs的0.6-33%。“有趣的是，只有帶有干細胞標記CD44的細胞才同時具有其他兩種表面分子。看起來，這種三陽性細胞是在血液中循環的一種特化的乳腺癌干細胞亞型，”Irène Baccelli說。

　　三陽性細胞作為預后標志物

　　相比于分析CTCs數量，三陽性細胞是否是更精確的乳腺癌進展標志物?在一小群患者中，研究人員觀察發現，隨著疾病進展，三陽性細胞的數量增加，而 CTCs的總數卻沒有改變。此外，具有極高數量三陽性細胞的患者有著格外高數量的轉移灶，相比只檢測到很少的這樣的轉移誘導細胞的婦女，前者的預后較差。 “總體上，三陽性細胞似乎比之前研究的CTCs實質上具有更高的生物相關性，”Andreas Schneeweiss解釋說。研究人員計劃在更大型的研究中驗證這些新研究結果。

　　Andreas Trumpp認為，發現CD47蛋白和EMT是轉移起始細胞的特征是一個好消息。靶向CD47抑制其功能的治療性抗體已經在開發之中。一種能夠抑制MET 受體活性的物質已經獲得批準，并在治療某種類型的肺癌中顯示良好的效應。這種物質有可能也能幫助檢測到轉移誘導細胞的乳腺癌患者。“我們發現的這些三陽性細胞，不僅是一種有前景的乳腺癌疾病進展生物標志物，還有望作為一種新的潛在治療方法治療晚期乳腺癌，”Andreas Trumpp說。