Nature攻克30年挑戰，阻斷重要癌癥推手

　　三十年來，一直到現在，科學家們都一直在努力嘗試阻斷細胞中最常驅動癌癥形成的一種蛋白質：ras。

　　利用一種新策略，加州大學舊金山分校的研究人員成功制造出了一些小分子，并證實它們可以不可逆性地靶向ras蛋白的一種突變形式，且不會結合正常的形式。根據研究人員所說，這一特征使得這些分子有別于所有其他的癌癥靶向性藥物治療。

　　當在培養的人類肺癌細胞上進行測試時，這些分子有效地殺死了ras驅動的癌細胞。

　　大約十分之三的癌癥都存在ras異常。它是美國頭號癌癥殺手肺癌以及第三大癌癥死亡原因結腸癌中最常見的激活蛋白。在絕大多數的胰腺癌中也有ras突變，胰腺癌是第四大癌癥死亡原因，通常是致命性的。

　　人們長期將這一蛋白視作是癌癥藥物治療的一個明確的靶點，然而自20世紀80年代以來幾家公司開發的候選藥物均在臨床試驗中宣告失敗。

　　在加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學系主任、霍華德休斯醫學研究所Kevan Shokat博士領導下，該研究小組設計出了一些小分子，它們可以不可逆轉地結合到ras蛋白一種從前未知的、短暫存在的口袋內，當突變ras蛋白改變形狀之時這一口袋才會顯露出來。他們的研究工作在線發表在11月20日的《自然》(Nature)雜志上。

　　Shokat說，許多富有經驗的藥物化學家都已經開始將ras視作是無藥可及的靶點。在這些失敗的策略中，有一些傳統方法旨在設計出一些小分子與細胞內自然激活ras的分子：GTP競爭。然而由于GTP與ras結合太過緊密，所有的藥物都很難通過結合和阻斷激活進行競爭。

　　然而，鑒于其重要性以及近年來很少發現新的癌癥靶點，藥物公司開始再一次給予ras研究機會。

　　當處于正常形式時，ras在驅動細胞生長中起重要作用。而當發生突變時，ras會以一種失控的方式被激活，在腫瘤細胞中觸發一連串事件，其中包括異常激活或抑制其他的基因然后促進癌癥形成。現在在臨床試驗中一些有前景的治療靶向的就是下游基因編碼的一些蛋白。然而，具有異常ras的腫瘤往往對這些單一療法反應不佳，促使研究人員去評估各種藥物組合。

　　癌癥生物化學專家、Onyx制藥公司創始人、加州大學舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌癥中心主任Frank McCormick博士說，最新的研究成果進一步證實了研究團體和制藥行業對ras重燃興趣的正確性。

　　McCormick 說：“ras驅動的癌癥最難治療，由于它們不產生反應，因而被排除在其他的靶向性治療之外。Shokat博士和他的研究小組針對這一難以攻克的靶點采用了一種極其創新的方法，第一次開發出了一種策略以高度的特異性靶向了ras的一種突變形式。”

　　Shokat說：“所有癌癥中有2%具有這項研究中靶向的這一特異性的突變，其中包括7%的肺癌。我們相信，我們的研究結果可作為致力靶向這一特異突變，以及最終靶向其他突變的藥物發現工作的一個起點。”

　　附加背景信息

　　突變ras基因是典型的人類“癌基因”，基因DNA中微小的變化改變了它的遺傳藍圖，由此導致編碼蛋白的形狀和功能或蛋白質生成量發生改變。這種變化將一個幫助引導正常生長和發育的蛋白轉變為驅動異常生長的蛋白。

　　在某些情況下，一個突變只是轉換了一個DNA堿基，但卻能夠改變合成蛋白質的功能，導致癌癥發生。

　　Shokat說：“盡管現在大家知道許多的癌基因，ras卻是第一個被發現通過單個點突變激活的人類癌基因。人們一直試圖對ras的各個部分下藥，查看了ras的每一個角落和縫隙，篩查了一百萬種化合物，卻從未找到能夠很好抑制它的化合物。”

　　Shokat和同事們設計出了一些分子，它們所抑制的ras具有單個點突變，導致一種特定的氨基酸發生改變，從而影響了蛋白質的形態和功能。這些藥物樣分子依賴于結合異常存在于突變ras新發現口袋附近的一個半胱氨酸。

　　Shokat正利用本研究中生成的最好的一種ras抑制劑作為模板，進行進一步的藥物開發。加州大學舊金山分校已申請了ZL保護這一先導化合物，并許可了Shokat創立的一家新公司Araxes Pharma使用這一知識產權。這一新公司與強生(Johnson & Johnson)的子公司Janssen Biotech建立了合作關系。

　　由于Shokat研究小組生成的分子只阻斷一種突變的ras促癌形式，而不影響健康組織細胞中的正常ras。根據這種方法開發的藥物應該會高度特異性地靶向癌癥而不會影響正常組織。