Nature顛覆傳統認知，解答免疫學謎團

　　來自St. Jude兒童研究醫院的科學家們現在不僅解開了SHP-1基因突變導致多種炎癥和自身免疫性疾病的謎團，還發現了一種藥物可以在小鼠模型中預防某一炎癥性皮膚病。

　　研究人員還發現：不同形式的白細胞介素-1(IL-1)通過不同的線路促進了炎癥。這一發現顛覆了當前普遍認為IL-1α和IL-1β通過相同的信號通路發揮作用的觀點。這一研究發表在近期的《自然》(Nature)雜志上。

　　“這些研究結果非常令人感到興奮，因為我們證實阻斷單個分子IL-1α，可保護100%的小鼠防止形成與人類疾病關系非常密切的一種炎癥性疾病。這些結果為通向臨床提供了一塊跳板，”論文的通訊作者、St. Jude兒童研究醫院免疫學系準成員Thirumala-Devi Kanneganti博士說。

　　SHP-1蛋白可通過關閉控制細胞因子釋放的信號系統來防止有害的炎癥。這些細胞因子驅動了炎癥。盡管數十年來研究人員將SHP-1與各種炎癥和紅斑狼瘡、多發性硬化癥等自身免疫性疾病聯系到一起，但直到現在也還不清楚其相關機制。

　　為了尋找答案，研究人員轉而利用了一種罹患人類炎癥性皮膚病：嗜中性皮膚病(neutrophilic dermatosis)的SHP-1突變小鼠模型。皮膚炎癥，有時出現潰瘍等疼痛性皮膚異常是這一疾病的特征。當前的核心治療皮質類固醇(Corticosteroid)具有嚴重的副作用。

　　Kanneganti和同事們證實，SHP-1突變是通過一種意外的機制起作用。這一系統的特點是：PIP1激酶和IL-1α發揮顯著作用。激酶這一信號分子可以啟動炎癥過程。科學家們發現，SHP-1突變導致了PIP1信號，造成IL-1α和其他細胞因子釋放，促進和維持了炎癥。敲除RIP1或IL-1α可以阻止突變小鼠體內過度的炎癥和炎癥相關組織損傷，恢復正常傷口愈合。

　　研究人員報告稱，實驗性藥物necrostatin 1還保護突變小鼠阻止了炎癥驅動的組織損傷。研究人員設計這一藥物旨在阻斷RIP1活性。

　　論文的第一作者、Kanneganti實驗室博士后人員John Lukens說，敲除控制或促進炎癥的其他蛋白復合物和細胞因子，則對于小鼠的炎癥或疾病癥狀沒有影響。這一列表包括caspase 1、IL-1β和RIP3等分子。RIP3可與RIP1協同作用，觸發一種程序性細胞死亡啟動炎癥。

　　研究人員指出，當敲除IL-1α時，通過蛋白質復合物NF-kB的信號傳導也下降。NF-kB是炎癥的一個主要調控因子。這一觀察發現促使更深入地了解了這一疾病的過程，表明RIP1 和IL-1α是促進炎癥的一個反饋回路。