NatureCommunications:揭示K80003抗腫瘤的分子基礎

　　2017年7月17日，國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Communications》雜志在線發表了廈門大學藥學院張曉坤教授與蘇迎教授課題組的最新研究成果。研究論文深入研究并揭示了小分子化合物K-80003發揮腫瘤特異性藥效的分子基礎，闡述了K-80003如何以一種獨特而有效的方式結合于腫瘤靶點tRXRα且抑制其活性，從而抑制癌細胞的增殖。研究發現進一步闡明了K-80003能夠成為一種高效低毒的抗癌創新藥物的重要原因，為藥物的研發提供了強有力的學術背書。

　　廈大藥學院博士生陳鯉群和美國Sanford Burnham Prebys研究所的Alexander E. Aleshin為論文的共同第一作者，張曉坤教授和蘇迎教授為共同通訊作者。

　　腫瘤細胞的快速增殖一直是抗癌治療的難題所在，而一些抗癌藥物同時作用于癌細胞和健康細胞，造成“殺敵一萬，自損三千”的治療結果，也令患者痛苦和無奈。K-80003作為靶向抗癌藥物，自研發伊始，就表現出高效低毒的寶貴特性，其根本機理吸引著研究人員的關注。

　　追根溯源，還要從K-80003的作用靶點tRXRα說起。tRXRα是存在于腫瘤細胞和組織中的大量短蛋白片段，與腫瘤的發展密切相關。早在2010年6月，張曉坤課題組就率先在國際頂級期刊《癌細胞》(Cancer Cell)雜志發表了題為“NSAID sulindac and its analog bind RXRa and inhibit RXRa-dependent AKT signaling”的重要論文，首次報道了腫瘤細胞產生tRXRα、促進腫瘤發展的機制。同時該論文也發布了課題組發現的創新小分子化合物K-80003，它可以通過抑制tRXRα的作用，來抑制癌細胞的增殖。K-80003一舉成為極具抗癌潛力的化合物，有望產生一種創新抗癌靶點藥物。

　　K-80003的藥物研發緊鑼密鼓地開展，關于K-80003的具體入微的抗癌機制研究有待層層深入，于是張曉坤教授課題組與蘇迎教授課題組共同將目光聚焦在了這一重要的科學問題上。

　　研究人員通過晶體結構分析等技術方法，結合裸鼠移植瘤實驗及MMTV-PyMT轉基因小鼠給藥實驗等一系列實驗的多角度論證，最終發現，K-80003是通過特異性地誘導短蛋白tRXRα形成四聚體，使得tRXRα喪失活性，從而中止了癌細胞的增殖。并且，K-80003不會對正常細胞中的全長蛋白RXRα產生作用，避免了誤傷健康細胞。“靶向癌細胞的針對性”和“不影響健康細胞的安全性”，充分解釋了抗癌藥物K-80003的扎實理論依據和創新優點。同時，研究還為今后靶向tRXRα治療癌癥的精準藥物開發提供了“構象選擇”這一全新而獨特的分子生物學視角。