NatureCommunications報道“控制干細胞和腫瘤生長的關鍵基因”

　　根據約翰霍普金斯研究人員領導的研究成果，一個對許多腫瘤生長至關重要的基因被證實也是腸道干細胞的重要維持基因。這一發現發表在4月28日出版的《Nature Communications》，該發現增加了干細胞與癌癥之間存在密切聯系的證據，并且推進了再生醫學和癌癥治療的前景。

　　約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程研究院的醫學、腫瘤學和病理學教授Linda M. S. Resar是本項研究的領導者。在過去的20年里，她一直致力于高遷移率族（high-mobility group ，HMG ）的基因家族研究。幾年前，為了研究HMGA1基因在白血病中的角色，Resar和她的同事構建了一只高水平表達小鼠HMGA1基因的轉基因小鼠，他們發現這種轉基因小鼠的腸道比正常小鼠更大、更沉，并且充滿異常生長的、屬于癌癥前兆的息肉。事實上，腸息肉與人類結腸癌關系密切，正因如此，臨床上建議超過50歲后的體檢項目增加結腸鏡檢查，以便篩查結腸癌風險。

　　為了更好地了解HMGA1對嚙齒動物腸道的影響，Resar和約翰霍普金斯大學醫學院的研究助理XIAN Lingling博士分別檢測了腸道中的各類細胞，來確定哪些細胞表達了該基因。通過幾種不同的實驗，研究人員鎖定了該基因被激活的位置，以及被埋藏在隱窩或腸壁深槽的干細胞內的該基因編碼的蛋白質。

　　研究人員將轉基因小鼠和正常小鼠的這些腸道干細胞從體內挪至體外培養后發現，攜帶HMGA1轉基因的干細胞以自我更新（self-renewal）的形式迅速增殖，同時在培養皿中快速形成了“類器官（organoids）”腸道組織，在數量上，轉基因干細胞所形成的類器官比正常干細胞多。

　　Resar說，進一步調查顯示這些異常性狀源自HMGA1開啟了Wnt信號通路（一個胚胎發育和干細胞活動所必須的蛋白質網絡）中的幾個基因。Resar解釋說，干細胞不是“孤膽英雄”。它們需要“細胞龕（niche）”維持生存和未分化的狀態。niche是細胞的組成部分，里面收納著許多生長因子和其他有利生長的蛋白質。niche還可以防止干細胞變為成熟的腸道細胞，除非機體需要新的腸道細胞。正常情況下，每隔4-5天腸道壁便會生產出一個新的內壁，因此干細胞的地位舉足輕重。

　　當研究人員深入地比對了腸隱窩后發現，HMGA1不僅造成了干細胞本身的快速自我更新和增殖，還增加了潘氏細胞（一種干細胞小生境細胞，為腸道干細胞提供支持）的數量。實驗表明，HMGA1還激活了Sox9基因的表達，該基因直接負責將干細胞轉變為潘氏細胞。

　　“我們懷疑HMGA1可能有助于新干細胞的產生，但是不曾想到它還能促進這些支持細胞的生成，”Resar說。“我們的實驗砸下了第一塊基石，證明了一種基因能夠同時調節腸道干細胞和其微環境。”

　　許多參與胚胎或成體干細胞的生長和分化的基因也在癌癥中起重要作用，Resar說道。通過掃描人類癌癥基因表達數據庫“癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）”，研究小組發現HMGA1與Sox9的活性與正常結腸組織緊密相關，兩者在結腸癌中變得高量表達。“這告訴我們，在結腸癌中，HMGA1打開了一條信號通路，使正常腸干細胞變得混亂和過度活躍。”

　　Resar說，研究組將繼續對HMGA1和Sox9在腸道癌癥、其他癌癥，和干細胞中的作用展開調查。她補充道，有關二者的功能研究最終都會帶來新的臨床應用。例如，如果科學家們能找到一種方法抑制腫瘤中這些基因的過度表達，就可以破壞癌癥的生長，防止腫瘤的增大。另一方面，掌握這種調控機制，可以幫助研究人員培植新的腸道組織，以取代被炎癥性腸道疾病或放射治療破壞了的腸道壁。Resar補充：“我們需要謹慎地控制這種平衡，這種蛋白的數量太少會影響干細胞的功能，但是，過多會促進異常生長并導致癌癥。以幫助病人為目的的工作中，我們將努力找到維持細胞處于適當位置的調節程度。