NatureCommunications：顏寧團隊的研究新進展

　　提及“大麻”二字，不少人最先想到的莫過于“成癮植物”“傳統毒品”。但事實上，大麻是一種古老的農作物，最初被用來制作繩子和衣服，甚至可算作“五谷”之一。《周禮·天官·疾醫》中提到，“以五味、五谷、五藥養其病” ，其中的“五谷”便包括了麻、黍、稷、麥、豆。

　　至于其精神活性作用，古希臘歷史學家希羅多德在公元前5世紀撰寫的《歷史》中有一段描寫“歐亞大草原上的塞西亞人燃燒大麻籽”的文字，通常認為是人類吸食大麻的最早書面證據。而中國現存最早的中藥著作《神農本草經》之中，也有“麻賁多食，人見鬼，狂走，久服通神明”的記載。

《神農本草經》

　　不可置否，大麻是個令人“又愛又恨”的存在——除了成癮外，大麻還具有重要的藥用價值。

　　大麻具有成癮性和危害性的主要原因在大麻素（Cannabinoid），而其組成成分有二：具有精神活性的四氫大麻酚（THC）和非精神活性物質的大麻二酚（CBD）。而后者CBD，便是大麻藥用價值的重要來源。

　　隨著醫學界的不斷深入調查，越來越多的研究發現了CBD的療效，包括治療壓力、焦慮、失眠、慢性疼痛、炎癥等疾病。同時大量臨床試驗顯示，CBD是治療某些形式的癲癇和疼痛的有效藥物；早在2018年，FDA便已批準CBD用于治療兩種嚴重而罕見的癲癇。

　　已有大量研究證實，CBD與各種蛋白質之間的相互作用，尤其是膜蛋白。但究竟哪個靶點以及通路才是CBD治療癲癇或疼痛的最重要目標呢？

　　依照先前的研究得知，CBD的作用之一是抑制電壓門控鈉（Nav）通道。與許多抑制Nav通道的藥物類似，CBD與Nav通道的相互作用是狀態依賴性的——與通道的關閉失活狀態相比，CBD與Nav通道的關閉靜息狀態相結合的親和力更高。

人源Nav1.7-CBD復合物的冷凍電鏡結構（圖源自Nature Communications ）

　　然而，在生理膜電位下，Nav通道處于靜息和失活之間的高度電壓依賴平衡狀態。因此，即使藥物與關閉狀態的通道相結合，在耦合平衡機制的作用下，CBD與失活通道的緊密結合也會導致激活的靜息狀態通道減少。

　　為了得到更為具體的機制，來自普林斯頓大學/清華大學的顏寧及哈佛醫學院Bruce P. Bean共同通訊在Nature Communications在線發表題為Cannabidiol inhibits Nav channels through two distinct binding sites的研究論文，揭示了CBD在亞微摩爾濃度下以狀態依賴的方式與Nav1.7通道相互作用。

doi: 10.1038/s41467-023-39307-6

　　電生理實驗表明，相比于靜息狀態，CBD與失活狀態的結合更緊密；具體來說，CBD能與失活狀態的Nav1.7通道結合，解離常數約為50nM。

　　進一步，研究者獲得了CBD與人類Nav1.7通道結合的冷凍電鏡結構，發現了兩個不同的結合位點。

　　一個結合位點靠近重復序列III和IV之間的短連接體上Ile/Phe/Met (IFM) 模體的失活“楔形”位置，該位點被稱為CDB-1的I-位點，能介導穩定的快速失活狀態。通過增加與IFM模體的結合，導致靜止和失活通道之間的電壓依賴平衡轉移，以及膜被重新極化時從失活狀態恢復回來的速度減慢。

　　而另一個結合位點，CDB-2的F-位點，則位于上孔附近的IV-I孔隙（fenestration）里；而CBD以保守的姿態與之結合。

CBD綁定到I-站點時Nav1.7的構象變化

　　研究者總結道，這項研究結果出乎意料！CBD與Nav1.7通道上兩個不同位點結合，但這兩個位點不同于與以往在哺乳動物Nav1通道的結構數據中確定的其他小分子狀態依賴性Nav抑制劑的結合位點。

　　顏寧團隊開展的此項研究，具有重要的現實意義——在精確地找準了CBD與Nav1.7通道的結合位點之后，可基于該結構研發針對Nav通道的特異性藥物，有助于規避CBD在治療癲癇過程中的部分副作用，從而造福更多的患者。