PNAS：新研究發現治療神經退行性疾病的關鍵蛋白

　　一項最新發表在《PNAS》上的研究發現了一種可能幫助開發神經退行性疾病藥物的關鍵蛋白，在包括帕金森、亨廷頓、阿爾茲海默癥以及肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）等一系列疾病中發揮重要作用。這些疾病都是由于腦部蛋白功能異常導致，這些構象異常的蛋白會聚集在神經元中，造成神經元損傷和死亡。在這項最新研究中，來自格萊斯頓研究所的Steven Finkbeiner博士領導的團隊發現Nrf2蛋白可以維持這些致病蛋白的正常結構，從而防止細胞死亡。

　　他們在兩種帕金森模型中檢測了Nrf2的功能：兩種分別由于LRRK2蛋白和α-突觸核蛋白突變導致的帕金森模型。通過激活Nrf2，他們發現細胞內的幾種蛋白清除機制被激活，從而成功清除了過量的LRRK2和α-突觸核蛋白。

　　“Nrf2可以調控一組基因的表達，但是迄今為止我們還不知道它對蛋白水平的調控有多重要，”論文第一作者Gaia Skibinski博士解釋道。“Nrf2在功能異常的神經元胞中過表達會產生巨大影響，事實上，它產生的保護作用比我們已知的任何方法都更強大。”

　　在這項新研究中，他們使用了多功能干細胞誘導而來的大鼠及人神經元，然后對這些細胞進行基因改造，使之表達Nrf2以及突變的LRRK2或者α-突觸核蛋白。通過給神經元進行標記，他們可以觀察細胞蛋白表達水平以及細胞健康狀況。他們發現Nrf2以不同的方式幫助細胞清除突變的LRRK2或者α-突觸核蛋白：Nrf2可以促進突變LRRK2的聚集，但是不破壞其結構，但是Nrf2通過加速突變α-突觸核蛋白的破壞和清除來降低其在細胞內的含量。

　　“我對這種治療神經退行性疾病的方法很癡迷，”資深研究員及論文資深作者Finkbeiner說道。“我們也檢測了Nrf2在帕金森、亨廷頓及ALS模型中的作用，這是目前為止我們發現的最有效的保護方法。考慮到Nrf2作用的強度大、適用范圍廣，我們正在深入研究Nrf2的作用機制。”

　　研究人員說Nrf2本身或許難以成為藥物靶點，因為它涉及到許多細胞信號通路，因此他們現在正聚焦于Nrf2蛋白的下游通路，希望找到在Nrf2下游通路中發揮重要作用、更可能成為藥物靶點的蛋白。