本病尚無標準的治療方法。
1.支持對癥治療
患者要注意休息。糖尿病患者要注意飲食，若有水腫要低鹽飲食。對那些呼吸肌無力或者肺動脈高壓的患者，持續給氧或者持續正壓通氣是有必要的。若激素缺乏則進行激素替代治療，對周圍神經病變患者可予理療及營養神經治療。
2.放射治療
若在一個局限的區域發現單獨的或多發的骨硬化病變應行放射治療，若是全身性的骨硬化病變就需要綜合治療。
3.免疫抑制劑
環磷酰胺：環磷酰胺單獨或者聯合強的松治療可以使40%的患者獲得臨床緩解。對于那些病情較嚴重不能立即接受干細胞移植的患者，或者在等待外周血干細胞移植過程中病情迅速變化的患者可以靜脈注射環磷酰胺（聯合強的松或單獨應用）。
左旋苯丙氨酸氮芥：是治療漿細胞疾病中最有效的藥物之一，和皮質激素對40%的POEMS綜合征患者有效，但在采集干細胞前要避免使用。
長春新堿、硫唑嘌呤、環孢菌素和甲氨蝶呤也可以使用。
4.糖皮質激素
一般患者可使用潑尼松。對重癥患者可用甲皮尼松龍沖擊療法，好轉后改用潑尼松口服。沒有前瞻性的研究支持皮質激素對POEMS綜合征有效。但有個案報告和個人經驗認為糖皮質激素是有效的，至少15%的患者單獨使用皮質激素后臨床癥狀得到改善，另外有7%的患者疾病得到控制。因此用皮質激素治療可以認為是一種姑息療法。
5.三苯氧胺
有報道使用潑尼松、環磷酰胺無效的患者改用他莫昔芬后，臨床癥狀發生戲劇性變化，肌力明顯改善，生活能自理，其具體作用機制不詳，目前認為可能與其抗腫瘤作用相關。
6.化療方案
MP、CP、COP、或MOP方案，可使臨床癥狀不同程度緩解。
7.新藥
有報道POEMS綜合征患者的血漿VEGF水平（血管內皮生長因子）與正常人相比有顯著升高，很可能與漿細胞瘤分泌有關，人們期望VEGF的抗體可以起到一定的作用。Badros等報道了一例采用貝伐單抗治療的POEMS綜合征患者，結果患者的神經病變和水腫明顯改善，但由于應用經驗尚少，需要進一步觀察。
8.大劑量化療聯合造血干細胞移植（ASCT）
9.血漿置換
配合免疫抑制劑治療，可不同程度緩解臨床癥狀。
10.丙種球蛋白