Science凋亡新文章引科學界激烈論戰

　　 根據發表在7月3日《科學》（Science）雜志上的一篇研究論文，稱作為未折疊蛋白反應（unfolded-protein-response，UPR）的一條細胞應激信號通路既可激活也可降解DR5蛋白，由此促進或是阻止細胞自殺。這一理論認為初始應力阻斷了細胞自殺（凋亡），給予了細胞一次適應的機會，但如果這一壓力持續存在，它最終會觸發凋亡（延伸閱讀：凋亡or壞死？Science揭示細胞死亡命運操控子）。

　　普林斯頓大學分子生物學教授Alexei Korennykh（未參與該研究）說：“這項工作以最美妙的方式使得巨大的、復雜的混亂局面變得簡單化。從根本上講，他們發現并確定了與這一轉換決定相關的特異蛋白，并解釋了是如何做出這一決定的。”

　　但桑福德-伯納姆醫學研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的Randal Kaufman則不為之所動。他對支持作者們有關這一重要細胞過程主要結論的實驗其生理相關性提出了質疑。

　　蛋白質折疊主要發生在細胞的內質網（ER）上，如果這一過程發生錯誤，未折疊的蛋白質累積，會給內質網施加壓力。這會觸動UPR,關閉翻譯，降解未折疊蛋白，增進蛋白質折疊機器生成。如果內質網壓力得不到解決，UPR也可以誘導凋亡。

　　兩個因子控制了UPR——IRE1a和PERK。IRE1a通過激活轉錄因子XBP1，驅動細胞存活基因表達促進了細胞生存。另一方面，PERK可激活轉錄因子CHOP，轉而驅動促凋亡因子DR5表達。

　　加州大學舊金山分校的Peter Walter和同事們現在證實，CHOP激活了DR5，表明這是一個細胞自發的過程。但他們還發現IRE1a抑制了DR5，通過一個叫做IRE1a依賴性降解(RIDD)的過程直接降解了DR5 mRNA。在經受內質網應激的人類癌細胞系中抑制IRE1a阻止了DR5 mRNA降解，促進了凋亡。

　　Kaufman在一封電子郵件中表達了他的擔憂：“未在生理學相關的背景下證實RIDD的意義。”

　　Walter堅持表明RIDD存在的證據是“十分清楚的。”他唯一妥協的地方是擔心“這些效應并非是100%。RIDD只將mRNA降低了兩三倍，使得難以測量出來。”

　　除RIDD爭議之外，研究人員還引發了對于內質網應激啟動24小時后IRE1a表達關閉，留下PERK驅動細胞走向凋亡這一研究發現的爭吵。加州大學舊金山分校病理學教授Scott Oakes說：“我們和其他的人有證據表明了另一種模式：即在高壓力下的PERK和IRE1a都將發送死亡信號。”

　　哥倫比亞大學教授Ira Tabas說：“在極端壓力之下無論IRE1a是促進或是抑制了凋亡都是有爭議的。科學家們弄清楚它至關重要。由內質網應激引起的細胞死亡是一個存在于許多重要疾病中的病理過程。一些IRE1a抑制劑正在藥物研發之中。”Oakes說：“這非常的重要，因為對于高壓力這里有兩個不同的觀點。一個是你想讓IRE1a繼續運作，另一個是你想關閉它。”

　　Tabas說：“由于內質網應激對許多疾病至關重要，很多人都對它充滿熱情。誰是正確的一方？……我認為這取決于開展實驗的環境，在某些環境中一條信號通路有可能極為重要，在不同的環境中另一條信號通路又有可能極為重要。利用真實的疾病模型開展體內因果關系研究或許能幫助解決這些問題。”

　　Walter說，因此研究人員的辯論還將繼續，“我們一定要看看從現在起什么能夠堅守5年。”