Science子刊：胰腺炎竟是一種應激激素FGF21缺乏癥？

　　在一項可能具有臨床意義的新研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心和中國上海交通大學等研究機構的研究人員發現患有胰腺炎的人類和小鼠都缺乏一種稱為成纖維細胞生長因子21（FGF21）的應激激素。在正常情形下，胰腺中的FGF21比體內任何其他器官中的都豐富。他們還表明，替代療法可在大約24小時內逆轉小鼠模型中的這種疾病，甚至可以阻止它。相關研究結果發表在2020年1月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay5186。

　　這項研究還報道了第二種治療策略的成功。一種潛在的稱為PERK抑制劑的藥物靶向整合應激反應（integrated stress response, ISR）中的不同步驟。整合應激反應是一種影響胰腺中可用的FGF21數量的細胞途徑。

　　論文共同通訊作者David Mangelsdorf博士說，“鑒于有幾種FGF21候選藥物正在或即將用于治療代謝相關疾病的臨床試驗中，在不久的將來就有可能測試FGF21是否可用于治療人類胰腺炎。”

　　胰腺炎是一種使人衰弱甚至有時致命的胰腺炎癥，可以是急性的也可以是慢性的。每年約有27.5萬例美國住院病人，這種疾病的發病率由于不清楚的原因而增加。根據美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家糖尿病、消化病與腎病研究所（NIDDK）的說法，導致胰腺炎的許多原因包括長期酗酒、結石和某些遺傳病。胰腺炎也可以作為內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）的并發癥而發生。在這種手術中，使用照相機、造影劑和X射線來檢查膽管、膽囊和胰管。

　　對急性胰腺炎的治療通常是支持性的。大多數患者在醫院住院幾天后就康復了，他們在那里接受了靜脈輸液和止痛。慢性胰腺炎在酒精濫用癥患者中更為常見，但隨著時間的推移會惡化。對胰腺組織的進行性損傷可影響消化食物的能力，有時需要處方酶來避免營養不良。

　　胰腺是小腸附近的器官，會產生胰島素，從而有助于保持血糖平衡。Mangelsdorf說，這種器官還產生通常會釋放到小腸中輔助消化的酶。近二十年來，這些研究人員研究了FGF21，了解了有關這種重要的代謝激素的寶貴信息。

　　2017年，這些研究人員報道了這種激素在阻止消化酶損害胰腺方面的作用。Mangelsdorf說，“我們發現FGF21刺激胰腺向小腸分泌消化酶。如果這種機制不發揮作用，這些消化酶將保留在胰腺中，在那里，它們會破壞這種組織并引起炎癥。”

　　Mangelsdorf說，他的實驗室和其他實驗室已證實在胰腺炎動物模型中，FGF21的缺失會放大組織損害并延緩康復速度。這使得他和來自美國匹茲堡大學、斯坦福大學以及中國上海交通大學的合作者想知道，這種應激激素是否可能有望用來治療胰腺炎。

　　為了解答這個問題，這些研究人員通過分析患有急性胰腺炎和慢性胰腺炎的小鼠和人類的胰腺樣本來研究胰腺炎對FGF21途徑的影響。他們在小鼠中發現胰腺中FGF21的水平在胰腺炎的前四個小時期間升高，而且出乎意料的是，它在第12小時下降，在18小時后幾乎無法檢測到。FGF21也在人類胰腺炎中減少。

　　他們能夠證實FGF21在這種疾病的三種不同小鼠模型---藥物雨蛙素（cerulein）引起的胰腺炎，可引起胰腺酶的過度分泌；酒精誘導的胰腺炎以及ERCP誘發的胰腺炎---中起著類似的作用。這些實驗證實FGF21的缺失是這種疾病的特征。接下來，他們想知道在這三種胰腺炎小鼠模型中，FGF21替代療法是否有效。

　　這些研究人員使用這三種小鼠模型中的每一種進行了多次實驗，針對每種小鼠模型的實驗重復了三到四次，每個小鼠測試組具有三到八只小鼠。他們還對66份人體組織樣本---來自健康人的14份樣本，來自胰腺炎患者的52份樣本---進行了實驗。

　　在利用藥物或酒精誘發小鼠胰腺炎后的12至16小時內，以每公斤小鼠體重注射1mg FGF21的數量進行四次注射可增加血液中FGF21的水平，導致炎癥、壞死和腫脹，并且這些癥狀大多數在24小時內消失。

　　為了觀察是否能以某種方式阻止ERCP引起的胰腺炎，這些研究人員將FGF21與這個過程中通常使用的造影劑混合在一起，并發現這樣做能夠維持正常的FGF21水平并防止其下降，從而阻止了由此誘發的炎癥。

　　Mangelsdorf提醒道，這項研究的局限性包括模擬但不能完全重現人類疾病的小鼠模型，而且有關人類胰腺炎的明確結論將需要對更多的受試者進行分析。

　　他說，“盡管如此，我們發現胰腺炎被廣泛地描述為一種缺乏FGF21的狀態，利用藥物恢復FGF21可以逆轉或預防它。”

　　參考資料：

　　1.Genaro Hernandez et al. Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay5186.

　　2.Could pancreatitis be a stress hormone deficiency?

　　https://medicalxpress.com/news/2020-01-pancreatitis-stress-hormone-deficiency.html