Science揭示表觀遺傳研究遺漏的重要一環

　　根據由倫敦大學瑪麗皇后學院(QMUL)領導的一項研究，在懷孕期間母親飲食可以永久地影響后代的特征，如體重的這一過程，可以受到基因組一個意想 不到的部分中遺傳變異的強烈影響。這一研究發現可以闡明以往許多的人類遺傳研究無法完全解釋某些疾病，如2型糖尿病和肥胖遺傳機制的原因。

　　這項發表在《科學》（Science）雜志上的研究，證實了核糖體DNA(rDNA)的遺傳變異可能推動了子宮內環境如何決定后代的一些特征。rDNA是構成細胞內蛋白質構建機器——核糖體的遺傳物質。

　　倫敦大學瑪麗皇后學院首席研究員Vardhman Rakyan教授說：“核糖體DNA的遺傳變異似乎發揮了這樣的重要作用，這一事實表明許多的人類遺傳研究都可能遺漏了這一謎題的一個關鍵部分。這些研究只關注了個體基因組的單拷貝部分，而忽視了核糖體DNA。”

　　“這有可能是迄今為止我們只能解釋許多健康狀況很小一部分遺傳可能性的原因，這在諸如2型糖尿病一類的代謝疾病中非常有意義。”

　　與遺傳因子一同起作用決定個體特征的一些環境因素也存在于子宮內環境中。當后代還在子宮中時，他們的母親在環境方面的經歷（例如，飲食、壓力、吸煙），會影響后代成年時的一些特征。這種“發育編程”被認為是當前看到的肥胖流行最大的貢獻者。

　　這一過程的一個主要貢獻因素是“表觀遺傳學”。它描述了自然發生的基因修飾控制了基因的表 達方式。一種這樣的修飾涉及用稱作為甲基的化合物來標記DNA。這些表觀遺傳標記決定了哪些基因表達或是不表達。肝細胞和腎細胞在遺傳上相同，它們的表觀 遺傳標記卻不同。有人提出響應惡劣的子宮內環境，后代的表觀遺傳譜將會發生改變。

　　2013年，一項爭議性的小鼠研究報告稱，某些恐懼可數代遺傳。作者們認為類似的現象有可能會影響人類的焦慮和成癮性。這項研究發表在Nature Neuroscience雜志上。

　　2014年發表在Cell雜志上的一項研究，揭示由于下丘腦（一個調控代謝的重要腦區域）的一些神經元回路出現異常，高脂飲食小鼠母親生下的后代更 容易患肥胖和糖尿病。這些研究結果表明，孕婦在妊娠的末三個月消耗大量脂肪，有可能會讓她們的孩子面臨終身肥胖及罹患相關代謝疾病的風險。

　　2014年發表在Science雜志上的一項小鼠研究也證實如果一名孕婦營養不良，由于所謂的“表觀遺傳”效應，她的孩子罹患肥胖癥和2型糖尿病的風險要高于一般人。妊娠期的這種營養“記憶”還可通過雄性后代的精子傳遞給下一代，提高她們孫輩的疾病風險。

　　在這里，研究人員比較了當給予一種低蛋白飲食（8%的蛋白質）和正常飲食（20%的蛋白質）時懷孕小鼠的后代。在斷奶后，所有的后代小鼠均被給予正常的飲食，研究小組隨后檢測了母親接受低蛋白飲食和未接受低蛋白飲食的后代的DNA甲基化差異。

　　Rakyan教授說：“起初，我們一無所獲，但當我們以另一種方式查看數據時獲得了一個巨大的驚喜。我們查看了核糖體DNA數據，發現了巨大的表觀遺傳差異。”

　　“當細胞受到壓力時，例如當營養物質低水平時，它們會改變蛋白質生產來作為一種生存策略。在我們的低蛋白小鼠母親中，我們看到它們的后代具有甲基化的rDNA。這減慢了它們rDNA的表達，這可能影響了核糖體的功能，使得后代體積較小——要輕差不多25%。”

　　這些表觀遺傳效應發生在后代還在子宮內時的一個關鍵發育窗口，但卻造成了永久的影響延續到成年期。因此，相比于斷奶后后代自身的飲食，懷孕時母親的低蛋白飲食有可能對后代的表觀遺傳狀態造成了更嚴重的影響。

　　Rakyan教授補充說：“將目光放到表觀遺傳標記之外，當我們關注rDNA的基本遺傳序列時，我們發現了更大的驚喜。即使研究中所有的喂養小鼠基 因相同，我們發現個體小鼠之間的rDNA在遺傳上卻并不相同，甚至在個體小鼠體內， 不同的rDNA拷貝在遺傳上也不同。因此，rDNA巨大的變異也在決定后代特征中起著重要的作用。”

　　在任何指定的基因組中都有多個rDNA拷貝，Rakyan教授和同事們發現并非所有的rDNA拷貝都在表觀遺傳上做出響應。在母親喂給低蛋白飲食的后代中，只有一種形式的rDNA：“A變體”似乎經歷了甲基化并影響了體重。

　　這意味著小鼠的表觀遺傳反應是由這一rDNA遺傳變異所決定——有著越多A變體型rDNA的小鼠最終越小。

　　在不同的研究中2型糖尿病的遺傳可能性預計在25-80%。但只有20%的遺傳可能性可以通過患者的基因組研究來進行解釋。rDNA遺傳變異似乎起著重要的作用，沒有納入到這些研究中去的rDNA分析有可能可以解釋這一缺失的遺傳可能性。

　　研究結果還補充了發現喂給高脂飲食的小鼠后代中rDNA甲基化增加的其他研究。這表明甲基化是一種普遍的應激反應，或許還可以解釋在世界各地發生的肥胖癥上升。