Science：腫瘤干細胞可被藥物逆轉

　　科學人員一直認為在實體瘤中存在著一群具有高侵襲能力的癌細胞：腫瘤起始細胞（也叫腫瘤干細胞，Tumor-initiaing cells or Cancer stem cells）。這些細胞對常規化療有很強的抗性，它們的存在促進了腫瘤發生，惡化以及轉移到其它器官。最近幾年，它們一直被視為癌癥治療的重要目標。如果在患者體內這一類細胞被控制住的話，那么就可以有效地控制癌癥的進展和轉移，從而達到控制癌癥的目的。

　　上皮細胞間質轉型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一種細胞生物學特征轉變，使得正常和腫瘤上皮細胞獲得"間質"狀態干細胞的特性。在腫瘤在前轉移階段，原發瘤中的腫瘤細胞失去其本具有的極性上皮細胞特性（粘附性強、片狀結構），轉化為具有遷移侵襲能力的間質細胞特性（無細胞極性、失去細胞與細胞之間的緊密連接），對各種常規化療藥物具有高抗性。

　　最近由著名腫瘤生物學家Robert A. Weinberg帶領的團隊在Science雜志上的發表了一項精彩的研究工作。他們嘗試去找到能特異殺死這些導致癌癥發生或著抑制住這些具有高侵襲性的癌細胞的靶向藥物。Weinberg 假設通過靶向藥物可以誘導腫瘤干細胞從間質細胞狀態向上皮細胞狀態的轉化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度轉移能力的腫瘤干細胞在藥物的靶向誘導下，"恢復"成為有極性的上皮特性的細胞。這樣，腫瘤干細胞在患者體內喪失了高度侵襲和腫瘤轉移的能力。

　　首先，科研人員通過篩選找到能激活促進CDH1基因轉錄的藥物，CDH1是E-cadherin蛋白的基因，而E-cadherin是上皮細胞膜上非常關鍵的細胞連接標志膜蛋白，從而確定了這些藥物能促進MET轉化。

　　然后，通過這個篩選結果發現，這些誘導劑主要是對腺苷酸環化酶的活化，包括霍亂毒素、佛司可林。科研人員發現通過霍亂毒素或者佛司可林處理間質細胞后，這些細胞分化成為良性的上皮細胞，從而喪失腫瘤生成的能力。而且在體外實驗中，這些處理后的細胞喪失了對常規化療藥物的抗性。

　　最后，科研人員進一步實驗發現，這些藥物可以使細胞內的cAMP濃度升高，從而更加強烈地激活了PKA信號。其中一個關鍵H3K9組蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促進MET過程中一個關鍵分子。通過基因組表觀遺傳分析PHF2的功能，他們還比較了在PKA激活前與激活后，細胞表觀遺傳上發生的變化。最后確定了PHF2促進細胞內上皮相關基因的去甲基化，從而解除了這些基因的轉錄抑制，最后促進了細胞轉化成為上皮細胞狀態。

　　事實上，最后他們的確找到了這樣一類靶向腫瘤起始細胞進行MET轉化的藥物。它們可以激活PKA信號通路，進而激活組蛋白去甲基酶在腫瘤起始細胞中進行表觀遺傳上修飾。迫使高侵襲能力的癌細胞變回上皮細胞特性細胞，進而轉為良性腫瘤。