SeattleGenetics公司HER2特異性TKI達到3期臨床終點

　　今日，Seattle Genetics公司宣布，其HER特異性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑tucatinib，在治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的關鍵性3期試驗HER2CLIMB中，達到試驗的主要和關鍵性次要終點。Seattle Genetics公司計劃于2020年第一季度向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。

　　HER2是一種屬于人表皮生長因子受體家族的蛋白，它在多種癌癥中過度表達，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介導細胞生長，分化和存活，能促進癌細胞的侵襲性擴散。大約有15％至20％的乳腺癌是HER2陽性。與HER2陰性癌癥相比，HER2陽性腫瘤更具攻擊性，并與較短的生存時間，較差的總體存活率，更高的復發風險以及中樞神經系統疾病（腦轉移）有關。大約30％至50％的HER2陽性乳腺癌患者會隨著時間的推移發生腦轉移。雖然目前已有的靶向治療藥物改善了HER2陽性乳腺癌患者的疾病進展和生存率，但患者仍然需要能夠針對轉移性疾病（包括腦轉移），并且可以長期耐受的新療法。

　　Tucatinib是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高選擇性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑制作用。以往的研究顯示，不論是作為單一療法還是與化療和其他HER2靶向藥物聯合使用，tucatinib都顯示出了抗癌活性。此前，美國FDA已授予tucatinib孤兒藥資格，用于治療攜帶腦轉移瘤的乳腺癌患者。

　　共有612名患者參與了該項名為HER2CLIMB的3期臨床試驗。該試驗是一項隨機，雙盲，含活性對照組的關鍵性臨床研究，旨在比較tucatinib聯合標準治療藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用相比，在治療局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中的療效與安全性。參與該試驗的患者已接受過曲妥珠單抗，帕妥珠單抗（pertuzumab）和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）的治療，并有47%攜帶腦轉移瘤的患者。

　　試驗結果顯示，加入tucatinib的三聯組合療法顯著提高患者的無進展生存期（PFS），與活性對照組相比，將患者的疾病進展或死亡風險降低46%，達到試驗的主要終點。治療組中33%的患者的無進展生存期（PFS）達到一年，而活性對照組中只有12%的患者達到這一水平。患者的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月。

　　此外，與對照組相比，三聯療法還改善了患者的總生存期（OS），將患者死亡風險降低了34%。治療組中45%的患者OS達到2年，而活性對照組中只有27%的患者達到這一水平。患者的中位OS分別為21.9個月和17.4個月。

　　在攜帶腦轉移瘤的患者亞組中，三聯療法也表現出了優秀的PFS，將這類患者的疾病進展或死亡風險降低52%，達到了試驗的關鍵性次要終點。其中，治療組中25%的患者PFS達到1年，而對照組中沒有患者達到這一水平。患者的中位PFS分別為7.6個月和5.4個月。

　　“該試驗證明了加入tucatinib的三聯組合療法，在治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者和攜帶腦轉移瘤患者中具有潛在的臨床效益，”Seattle Genetics公司首席醫學官Roger Dansey醫學博士說：“基于這些發現，我們計劃在2020年第一季度向美國FDA和歐洲藥品管理局遞交上市申請。”