癌癥免疫療法的新生力量！艾伯維、科望醫藥等均在開發

　　免疫療法是當下腫瘤主要治療手段之一，但其效果會受多種因素影響，腫瘤微環境（TME）就是重要的影響因子之一。研究發現，腫瘤微環境中的免疫細胞組成常常會影響其對某種特定療法的響應，從而決定癌癥免疫療法的成敗。而在腫瘤微環境的先天性和適應性免疫中，ATP-腺苷通路起著關鍵作用。

　　CD39是ATP-腺苷通路中的一員，因在腫瘤微環境免疫抑制反應中扮演的重要角色，近年來逐漸受到關注。根據公開資料，全球范圍內，目前有至少3款CD39靶向藥物進入臨床試驗，還有一些藥物正處于臨床前研究階段，來自Tizona Therapeutics/艾伯維（AbbVie）、Innate Pharma/阿斯利康（AstraZeneca）、科望醫藥等公司。

　　本文中，我們將結合近期發表在Nature Reviews Immunology上的一篇文章，以及公開資料，帶大家了解下CD39這個癌癥免疫療法領域的新生靶點及其研發概況。

　　CD39與腫瘤

　　ATP-腺苷（ATP–adenosine）途徑是腫瘤微環境（TME）中先天性和適應性免疫的關鍵調節劑。應激或死亡細胞釋放的ATP可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應性免疫反應至關重要。相反，細胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應。eATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯反應發生，其中CD39是eATP水解中的關鍵限速酶。

　　CD39是一種胞外核苷酸水解酶，它可結合eATP并將其轉化為細胞外腺苷，抑制免疫反應。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現高表達現象，包括淋巴瘤、肉瘤、慢性淋巴細胞白血病、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌和睪丸癌等等。雖然在某些情況下，與正常細胞相比，腫瘤細胞會過表達CD39，但在腫瘤微環境中， CD39表達水平升高的細胞類型是血管內皮細胞、成纖維細胞和一些免疫細胞。

　　研究發現，在巨噬細胞、骨髓來源的抑制細胞、效應T細胞、自然殺傷（NK）細胞、調節性T（Treg）細胞等多種免疫細胞中，CD39都發揮著重要的作用（見表1）。例如，在巨噬細胞中，CD39可作為一個“分子變阻器”，控制炎癥和調節巨噬細胞分化之間的平衡。骨髓來源的抑制性細胞(MDSC）的積累被認為是癌細胞的重要免疫逃逸機制，在MDSC中，CD39的表達與腫瘤分期呈正相關。而在自然殺傷細胞和Treg細胞等細胞中，CD39可以增強免疫抑制活性。

　　鑒于CD39在腫瘤微環境中的扮演的重要角色，它已成為研究人員開發腫瘤免疫療法的一個新興靶點。

　　表1：CD39的作用和抑制CD39對腫瘤微環境中不同免疫細胞的影響

　　CD39靶向療法的抗癌機制

　　在腫瘤微環境中，靶向CD39阻斷腺苷介導的免疫抑制可以抑制腫瘤生長，其機理主要包括兩部分：

　　1）一方面，阻斷CD39的ATP酶活性不但可減少腺苷的生成，也維持了腫瘤微環境中的ATP水平，ATP可活化樹突狀細胞（DC細胞），并進一步促進DC細胞對T細胞的激活。

　　2）另一方面，CD39在調節性T細胞和耗竭性T細胞上高表達，阻斷CD39的活性可以降低調節性T細胞的免疫抑制功能并且重新活化耗竭性T細胞。

　　不過研究發現，在腫瘤微環境內，CD39靶向療法實則可通過多種機制來增強抗腫瘤免疫力，包括減輕腺苷介導的T細胞免疫抑制、激活巨噬細胞中的炎癥小體、影響NK細胞功能、抑制Treg細胞免疫抑制作用、增加抗原呈遞細胞（APC）成熟度等等（見下圖）。總的來說，這些機制主要通過增加eATP，或減少腺苷生成來發揮作用。

　　全球至少三款CD39靶向藥邁入臨床開發

　　根據公開信息，目前全球有至少3款在研靶向CD39的藥物邁入臨床試驗，還有一些尚在臨床前研究階段，Tizona Therapeutics/艾伯維、Innate Pharma/阿斯利康、Surface Oncology、科望生物等公司均有在研項目。以下僅節選部分CD39在研靶向藥做介紹。

　　1、Tizona Therapeutics/艾伯維：TTX-030

　　TTX-030是Tizona公司開發的一款“first-in-class”CD39單克隆抗體。TTX-030可通過抑制CD39的功能，防止免疫抑制性細胞外腺苷的形成，并維持高水平的細胞外ATP，從而刺激先天性和適應性免疫所必需的樹突狀細胞和髓樣來源的細胞。2019年1月，艾伯維和Tizona公司宣布達成全球性戰略合作協議，共同開發和推廣靶向CD39的癌癥療法，其中包括TTX-030。

　　Cllinicaltrials.gov網站信息顯示，TTX-030正在進行兩項1期臨床試驗：一項研究旨在評估TTX-030聯合budigalimab和/或化療對晚期實體腫瘤患者的安全性和活性；另一項旨在淋巴瘤或惡性實體瘤患者中，評估TTX-030單藥或與PD-1抑制劑pembrolizumab或化療聯合治療的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。

　　值得一提的是，2020年7月21日，吉利德科學（ Gilead Sciences）已宣布將對Tizona公司進行3億美元的股權投資，獲得后者49.9%的股權。同時，吉利德還擁有收購后者剩余50.1%股權的獨家選擇權。

　　2、Innate Pharma/阿斯利康：IPH5201

　　IPH5201是Innate Pharma公司開發的一款靶向CD39的人源化單克隆抗體，可選擇性結合并抑制膜結合CD39和可溶性人源CD39的活性。2018年10月，Innate Pharma與阿斯利康簽署一項開發合作和選擇協議，以進一步共同開發和商業化IPH5201。

　　根據Innate Pharma官網信息，體外研究顯示，IPH5201可保留細胞外ATP，促進DC和巨噬細胞的活化，并通過阻止ATP降解來阻止腺苷積累，從而限制腺苷對T細胞的免疫抑制作用。同時，體內和體外研究數據表明，CD39抗體與PD-1/PD-L1檢查點抑制劑聯用可提高抗腫瘤功效。

　　目前，IPH5201正在開展一項放標簽、劑量遞增的1期臨床試驗，該研究旨在晚期實體瘤中評估IPH5201作為單藥，或與durvalumab（PD-L1單抗）±oleclumab（CD73單抗）聯合的安全性、耐受性、抗腫瘤活性和藥代動力學。

　　3、Surface Oncology：SRF617

　　SRF617是Surface Oncology公司開發的一款CD39抑制劑。2020年5月，Surface Oncology與默沙東（MSD）宣布達成一項臨床試驗合作，評估SRF617與默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯合，治療實體瘤患者的安全性和有效性。這種聯合療法將作為SRF617首次1/1b期臨床研究的一個組成部分，其重點是治療胃癌和對檢查點抑制劑產生耐藥性的癌癥患者。

　　CD39是三磷酸腺苷（ATP）分解和腺苷生成過程中至關重要的酶。大量的研究證實了CD39在癌癥逃避免疫反應中的作用。例如，在胃癌中，腫瘤內的免疫細胞通常表達高水平的CD39，即使存在抗PD-1抗體，這也可能損害整體的抗癌免疫反應。SRF617和Keytruda組成的聯合療法具有克服這種阻礙免疫系統激活的障礙，并增強抗腫瘤免疫力的潛力。

　　4、科望醫藥：ES002

　　ES002是科望醫藥(Elpiscience) 開發的一種具有高親和力、能高效阻斷CD39蛋白ATP酶活性的抗CD39單克隆抗體。ES002可通過阻斷CD39蛋白ATP酶活性、解除調節性T細胞的免疫抑制、招募APC和NK細胞發揮功能，在動物體內藥效實驗中展現了很強的抑制腫瘤生長的功能。目前，科望醫藥的ES002抗CD39抗體已進入工藝開發及臨床前研究階段。

　　5、Secarna：靶向CD39的反義寡核苷酸

　　除了上述CD39抑制劑，也有一些公司在開發靶向CD39的反義寡核苷酸（ASO），Secarna公司就是其中之一。Secarna是一家新型生物制藥公司，旨在利用其專用的藥物研發平臺LNAplus？，開發下一代反義寡核苷酸藥物。反義寡核苷酸是一種短鏈核苷酸，它的堿基序列與其目標RNA的序列互補。當反義寡核苷酸藥物進入細胞后，它可以結合并降解目標RNA，以達到抑制致病基因表達的目的。

　　Secarna公司官網資料顯示，其在研產品管線中包括多種下一代反義寡核苷酸藥物，其中靶向CD39的反義寡核苷酸藥物目前處于臨床前研究階段。根據2019年發表在Journal for Immuno Therapy of Cancer期刊上的一篇文章，CD39特異性反義寡核苷酸通過有效和持續抑制T細胞上CD39的表達來恢復ATP供應，從而改善T細胞增殖，增強免疫作用。

　　聯合療法或是主要研發方向

　　從已有研發情況來看，研究人員更多在探索CD39靶向藥物與其它藥物的聯合治療情況，這些藥物包括其它腺苷通路抑制劑（CD73、A2A受體等）、PD-1/ PD-L1抗體、化療/放療等等，其中與PD-1/ PD-L1抗體和放化療的聯合研究較多。此外，文章指出，還有一些療法也可作為CD39靶向藥的聯合研究對象，例如過繼細胞轉移療法、CTLA-4抑制劑等等，這些聯合療法策略也有望為患者帶來潛在的益處。

　　值得注意的是，與A2A、CD73等腺苷通路的靶向藥物研究相比，靶向CD39的藥物研究尚處于早期階段。目前，尚未有CD39靶向藥物的臨床研究數據發表。因此，在解釋早期臨床結果時要謹慎。對于CD39免疫療法在腫瘤治療中究竟有多大潛力，還需要更多的臨床試驗數據來驗證。