新冠疫情的爆發，讓更多普羅大眾認識了mRNA疫苗。mRNA疫苗技術的原理在于，能夠設計靶向mRNA，并在對人體不造成傷害的前提下通過遞送系統進入人體，讓免疫系統識別病毒特征，從而產生抗體。
事實上，mRNA疫苗并不是一項新的生物技術，科學家們幾十年來一直在針對各種疾病研究和使用mRNA疫苗，而這一技術開發的初衷是為了研發抗癌疫苗。利用mRNA技術開發腫瘤疫苗的優勢在于很容易能同時表達20個以上的腫瘤抗原，尤其適用于癌癥的個體化治療，即使是很小的腫瘤樣本組織，也可以采集到所有抗原信息，從而定制個性化腫瘤疫苗。同時，mRNA疫苗還具有多重優勢，包括不具有與感染相關的風險，可以提高接種安全性，疫苗研發制備時間短、工藝放大便捷等。
近日，在2022年美國臨床學會（ASCO）年會上，MSK癌癥中心的Vinod Balachandran博士分享了BioNTech公司基于mRNA的個體化新生抗原特異性癌癥疫苗（iNeST）autogene cevumeran（又名BNT122，RO7198457）與PD-L1抗體Atezolizumab和mFOLFIRINOX 化療聯用，在接受手術切除治療胰腺癌患者的1期臨床試驗中的安全性和耐受性研究成果。在臨床相關的時間框架內，通過分析每個患者的腫瘤來指導個體化疫苗設計和按需生產iNeST的可行性得到了證實。該試驗的初步結果顯示了autogene cevumeran良好的安全性以及令人鼓舞的臨床獲益。
作為全球三大mRNA療法引領企業之一，BioNTech擁有專有的mRNA技術平臺且已建立較大規模的生產制造設施，引領mRNA治療領域技術開發十余年。新生抗原是由癌細胞產生的蛋白質，與健康細胞產生的蛋白質不同，且能夠被免疫細胞識別。但在很多腫瘤中，新生抗原的表達水平較低，不足以激發強力的抗癌免疫反應。autogene cevumeran是基于患者腫瘤樣本全外顯子測序和轉錄組測序數據分析得到的位點進行設計，包含有20個MHC-I和MHC-II型的新生抗原表位。因此，autogene cevumeran是一種完全個性化的mRNA新生抗原疫苗，旨在誘導針對癌癥特異性新抗原的從頭免疫反應，識別殘留的癌細胞并防止復發。
據了解，該臨床研究計劃納入29名經過手術切除的胰腺導管腺癌（PDAC）患者，試驗方案中要求患者在完成手術治療6周左右（±2周）開始進行1次Atezolizumab治療；在完成手術治療9周左右（±2周）開始進行新生抗原mRNA疫苗治療，其中第9-17周為基礎免疫階段，患者接受第1~8次疫苗注射，第46周為加強免疫，患者將接受第9次疫苗注射；在完成手術治療21周左右（±2周）開始進行mFOLFIRINOX方案治療，每2周一次，共12個周期。
圖：autogene cevumeran疫苗臨床試驗設計
圖：autogene cevumeran疫苗的安全性
此次公布的臨床數據主要來自19例接受手術并接受Atezolizumab治療的胰腺導管腺癌患者，其中16例（84%）患者在9.4周時接受了autogene cevumeran疫苗治療。初步臨床數據顯示，autogene cevumeran疫苗聯合Atezolizumab治療的耐受性良好。16例患者中只有1例（6%）出現疫苗相關的3級發熱和高血壓，未觀察到其他3級或更高的不良事件。
圖：autogene cevumeran疫苗可誘導新生抗原特異性T細胞反應 此外，autogene cevumeran疫苗治療誘導了50%（8/16）患者的從頭、新生抗原特異性T細胞反應，患者治療后的血液樣本中可檢測到CD8+ T細胞誘導的IFN-γ明顯增多（中位數2.9%）。在早期中位隨訪18個月時，有新生抗原免疫應答的患者（n=8）與沒有疫苗誘導免疫應答的患者（n=8）相比，無復發生存期（RFS）明顯更長（中位未達到vs. 13.4個月）。
上述數據表明，autogene cevumeran疫苗可以改善接受手術切除胰腺導管腺癌患者的預后療效，延長其無復發生存期，且治療安全性好，嚴重不良反應發生率低。目前，BioNTech和Genentech正計劃進行一項隨機研究，進一步評估autogene cevumeran疫苗聯合Atezolizumab和化療在切除胰腺導管腺癌患者中的療效和安全性。
“只有不到5%的患者對當前的治療方案有反應，胰腺導管腺癌是最高的未滿足醫療需求的癌癥之一。我們致力于利用公司在癌癥疫苗學方面的長期研究來迎接這一挑戰，并嘗試在這種難以治療的腫瘤中開辟新的領域，”BioNTech聯合創始人和首席醫療官?zlem Türeci教授表示。“第一階段研究的結果令人鼓舞。我們期待在一項更大規模的隨機研究中進一步評估這些早期結果。”
“胰腺癌仍然是最致命的癌癥之一，因為它對包括免疫療法在內的所有治療都有抗藥性。傳統的理解是，由于胰腺癌幾乎沒有突變，免疫系統不太可能識別突變衍生的新生抗原，”該研究的首席研究員、MSK癌癥中心Vinod Balachandran醫學博士表示。“這項研究的結果表明，免疫系統可以識別胰腺癌中的新生抗原，并且可以使用mRNA疫苗刺激T細胞識別胰腺癌患者的新生抗原。
關于iNeST平臺
iNeST平臺是針對特定患者腫瘤量身定制的個體化癌癥療法，由BioNTech與 Genentech公司共同開發，可用于多種實體瘤適應癥。iNeST平臺包含未經修飾、藥理學優化的mRNA，可編碼多達20 種患者特異性新抗原，并使用實時下一代測序和生物信息學技術發現鑒定新抗原。mRNA被封裝在BioNTech專有的靜脈內RNA-脂質體遞送系統中，這樣可提高疫苗穩定性并能夠靶向遞送至樹突狀細胞。通過分析每位患者的腫瘤，iNeST平臺能夠識別出可能充當新抗原的癌癥突變，其設計的每個單獨的癌癥mRNA疫苗都編碼最有可能幫助免疫系統識別癌癥的新抗原候選者。autogene cevumeran是iNeST平臺的主要候選藥物。
參考資料：
https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen
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