肝病并發DIC及其實驗室檢查診斷

有資料表明，肝衰竭患者血液循環中有纖維蛋白細絲，尸檢時發現多個臟器存在微血栓，認為肝衰竭患者存在一定程度的DIC。但肝病并發DIC的發生率尚有爭議。有學者報道肝功能衰竭并發DIC可達23.5%-41%。國內報道重肝并發DIC的發生率約為8.8%-16%，最高41%，最低2.8%。 

        二、肝病并發DIC的機制 

        目前肝病并發DIC的發病機制尚存在爭議，但歸納起來有以下可能性： 

        1. 病毒或病毒抗原抗體復合物損傷血管內皮或病毒直接作用于因子XII，激活內源凝血系統。 

        2. 肝細胞大量壞死使大量組織凝血活酶樣物質進入血漿，激活外源凝血系統。  

        3. 肝功能衰竭使單核-巨噬細胞系統受影響，從而使激活的凝血因子和其他促凝血活性物質的清除減弱。 

        4. 肝功能衰竭時，尤其FHF時內毒素血癥的發生率為58-100%，內毒素可直接激活因子XII并損害毛細血管內皮細胞，抑制纖維蛋白的溶解以及微血栓形成。

        另外， 由于肝功能衰竭，活化的凝血因子持續存在于血循環中，可能成為血管內凝血的因素之一。此外，ATIII合成的減少也可能啟動血管內凝血，結果消耗ATIII，使ATIII進一步減少，形成惡性循環。

        三、肝病并發DIC的臨床特點。肝病并發DIC具有特定的臨床表現：

        1. 嚴重而多發性出血。 

        2. 不能用肝病解釋的微循環障礙或休克。

        3. 廣泛性皮膚黏膜栓塞.灶性缺血性壞死.脫落及潰瘍形成，或原因不明的肺.腎.腦等臟器功能衰竭。

        4. 抗凝治療有效。

        四. 肝病并發DIC的實驗室檢查指標 

        1. 篩選實驗：

        （1）血小板計數（PLT）及功能檢測

        PLT<50*10^9/L，或進行性下降，血小板功能進一步減低。 

        （2）纖維蛋白原（FIB）檢測

        肝病并發DIC時75%患者FIB<1.5g/L，45%患者FIB<1.0g/L，或進行性下降。 

        （3）凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）檢測 

        肝病并發DIC時 PT>25秒或動態變化，延長率為95-100%；APTT縮短或延長 10秒以上，延長率為86-95%。

        2. 分類實驗：

        （1）凝血因子的活性和抗原檢查 

        肝病并發DIC時，其重要的病理生理改變是血漿凝血因子水平由于合成減少和（或）消耗增多而進一步減低。FVII：C、 FV：C、 FVIII：C常低于30%，此時，FVIII：C降低，VWF：AG明顯增高，故VWF：AG /FVIII：C比值更加增高，這是診斷肝病DIC的重要指標之一。

        （2）纖溶活性檢查 

        I. 纖溶酶原（PLG）檢查 

        肝病DIC時，PLG100%降低，PLG：AG常低于0.6g/L，PLG：A常低于 25%。 

        II.  纖維蛋白（原）降解產物（FDP）檢查 

        FDP是纖溶活性的篩選試驗之一，反映的是纖維蛋白原降解產物（FgDP）和纖維蛋白降解產物（fdp）的總水平。FDP含量常大于60mg/L，其陽性率大于90%。 

        III.凝血酶時間（TT）檢查

        TT延長率為85-98%。 

        （3）特異試驗

        I. 纖維蛋白肽A（FPA）檢測

        FPA是纖維蛋白的降解產物A片段，是反映凝血活性的分子標志物之一。肝病并發DIC時，血和尿FPA含量明顯增高，其陽性率為95-98%。 

        II. D-二聚體檢測

        D-DIMER是纖溶酶降解交聯纖維蛋白的產物之一，它的增高反映繼發性纖溶增強。正常人血漿中D-二聚體含量<250ug/L。肝功能衰竭時，血漿D-二聚體水平>500ug/L，對預測DIC有較高價值。且按DIC治療后，D-二聚體水平可正常，故可作為DIC患者追蹤病情，考核療效的指標。

        肝病并發DIC時D-二聚體水平100%升高，其特異性較FDP為高。 

        III. 凝血酶原片段1+2（F1+2）檢測 

        凝血酶原片段1+2（F1+2）是凝血酶原酶水解凝血酶原后產生的273個氨基酸殘基的肽段，其含量增高代表Fxa增高和FII的被活化。肝病并發DIC時血漿F1+2水平是正常人的3-5倍，陽性率高達97%。 

        IV. 凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）

        凝血酶與抗凝血酶以1：1結合形成TAT復合物，后者是凝血酶早期生成的分子標志物之一。正常人血漿中TAT主要由肝臟清除，清除速率相當快，半衰期僅2-3分鐘。此外，TAT復合物也可經過內皮細胞清除。肝功能衰竭時，肝臟清除能力下降，使血漿TAT復合物水平明顯升高。1988年HOEK等發現DIC患者血漿TAT復合物濃度與ATIII、因子V正相關，認為TAT復合物對DIC的判斷有重要意義，診斷敏感性為88%，特異性為79%，陽性診斷率為79%，陰性診斷率為88%。PERNAMBUCO等研究表明：TAT復合物與D-二聚體之間存在密切的正相關（R=0.615。P<0.001〉，提示在肝功能衰竭時凝血過程的加強和纖溶的活化之間存在一定關聯。

        V. PAP或PIC：纖溶酶-a2抗纖溶酶復合物

        PAP是纖溶酶與a2抗纖溶酶形成的復合物，血漿含量升高反映纖溶活性的增強。國內外均有報道其對肝病并發DIC的診斷價值。 

        五、肝病并發DIC實驗室診斷標準 

        中華醫學會血液學分會全國第七屆血栓與止血學術會議修訂的肝病DIC的實驗室診斷標準為：

        （1）血小板計數小于50*10^9/L，或進行性下降，或有下列二項血小板活化產物升高：B-TG，PF4，TXB2，P-選擇素。

        （2）FIB<1.0g/L或進行性下降。

        （3）血漿FVIII：C<50%（ 必備） 

        （4）PT延長5秒以上或進行性變化。

        （5）3P試驗陽性或血漿FDP>60mg/L，或D-二聚體升高（陽性）。

        （6）血漿凝血激活分子標志物（FPA，F1+2，TAT，SFMC）水平升高。 

        六、肝病并發DIC的分子學實驗室指標評價

        對于肝病并發DIC及其實驗室指標，國內外文獻均有報道。但是，對于肝病炎并發DIC具有診斷價值的分子學實驗室指標，尤其是這些指標的聯合應用，各家的報道和觀點不盡一致。 

        1、D-D的診斷價值

        3P試驗是早年確診DIC的指標，但是敏感性較低，假陰性和假陽性較多，國內外學者均建議用敏感性強.特異性較高.而且方法簡單.快速的FDP和D-DIMER檢測來取代3P試驗。從方法學上講，3P試驗的敏感度在纖維蛋白單體（FM）為50ug/ml以上時才可陽性。D-DIMER檢測中定性及半定量普遍采用快速而簡單的膠乳凝集法，而快速ELISA檢測只需要30分鐘即可定量報告。FDP時目前最敏感的纖溶活性增強指標，一般以膠乳凝集法作為篩選試驗，對可疑病例再進行ELISA法檢測（7）。顏存糧等（8）認為FDP的價值主要在于選擇較低水平的界值作為DIC的篩選指標，而D-二聚體的價值主要在于選擇較高水平的界值作為DIC的確診指標。

        很多研究都證明了 D-D對于肝病并發DIC具有重要的診斷價值（1，2，3，4，6，7，8，9，11，12，13，14）。但是亦有報道高水平的D-D并不能預測DIC的發生，只是可能使消化道出血的風險增加（15）。關于重型肝炎患者血漿D-D的增高到底源于重肝本身的凝血異常，還是存在隱匿型的DIC，亦或診斷DIC的存在，目前尚存在不一致的報道，沒有明確而完整的定論，與臨床病理變化之間的聯系尚需要積累更多資料。

         2、VIII：C的鑒別價值

        VIII因子除了在肝臟合成外，尚有肝外其他途徑，如血管內皮細胞和脾臟都可合成VIII。肝功能衰竭時，血漿中VIII：C正常或增高。其原因尚不十分清楚，有報道可能是嚴重肝病時，其在肝外合成代償性增加，加之肝臟清除能力降低，內毒素及免疫因素刺激使之合成與釋放增加所致（7，17）；而Hollestellem J等人（18）通過在MRNA和蛋白兩個水平上研究認為：肝病患者血漿中VIII：C水平的增高與VWF在肝臟的合成增加和LRP（低密度脂蛋白受體相關蛋白）的表達減低有關，而不是VIII因子合成的增加。 

        但是，當肝功能衰竭并發DIC時，VIII因子被大量消耗而使血漿中VIII：C明顯減低。因此，VIII：C降低可以作為肝病并發DIC的一個重要的鑒別指標。我國將VIII：C《50%作為診斷肝病并發DIC的必備指標之一。

        值得注意的是，VIII：C減低是在肝病并發DIC后凝血因子被大量消耗后所致，而對DIC早期高凝狀態及凝血酶生成無鑒別價值。

        3、分子標志物聯合應用的早期診斷價值 

        國內外報道的常用的DIC早期分子標志物有FPA、F1+2、SFM、TAT、PAP、TpP。 

        分子標志物F1+2、,FPA和TAT是反應凝血活性亢進和血栓形成傾向的早期指標。其中，F1+2的濃度直接反映凝血酶生成的全量，而FPA和TAT反映凝血酶生成的一部分。因此，F1+2是反映凝血酶生成的最敏感指標。這些分子標志物在早期DIC的診斷中有重要價值(7)。張燕等通過動態觀察發現：DIC早期時常規實驗室檢查正常而TAT，F1+2，D-二聚體檢測明顯異常，他們認為TAT，F1+2，D-二聚體這些分子標志物能早期診斷DIC。顏存糧等通過復雜的統計學評價認為：早期確診DIC并指導相應干預措施可改善患者預后，因此選擇DIC早期發生的標志物如SFM、TAT、PAP、F1+2、FPA等更有效；而依靠臨床表現和DIC晚期發生的實驗室證據如PLT、PT、APTT、FIB等效果欠佳。袁宏等報道同時觀察D-D和TpP兩項指標，尤其是TpP出現早且特異性高，對DIC有早期診斷價值。

        對于肝衰竭并發DIC，Iwabuchi S,Takatori M 等報道：通過PAP（PIC）和D-DIMER聯合檢測能夠鑒別止凝血異常是來自并發的DIC還是來自肝臟本身缺陷。PAP水平檢測與PLG和A2-PI不同，很少受肝功能影響。因此PAP與FPA、F1+2、TAT同時檢測，對肝病并發DIC早期診斷十分重要。 

        綜上所述，肝衰竭本身的凝血和纖溶異常增加了與DIC的鑒別難度。DIC的一般篩選試驗（PT，APTT，TT，FIB，PLG，PLT等）對肝病并發DIC的診斷效果欠佳。但是可以肯定的是：在臨床上出現用肝病本身不能解釋的止凝血異常表現，有特異性的DIC早期分子標志物（D-D，SPA，F1+2，SFM，TAT，PAP等）支持，必備的凝血因子VIII：C《50%的鑒別，無疑使肝病并發DIC的早期診斷和確診率都得到極大的提高，在臨床上對這些危重患者的診治和預后都有著重要的意義。