CFDA開展藥品生產工藝核對工作的公告

　　2016年8月9日，CFDA在其官網發布關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿），一石激起千層浪。

　　業內普遍認為，始于去年7月22日針對藥企進行的臨床試驗自查核查風暴是監管趨嚴的發端，之后又出臺仿制藥一致性評價大招，現如今又開始了針對藥企生產工藝的核對。這是想置藥企于死地的節奏嗎？

　　當然并非這樣，從監管層的角度來看，政策的出發點無非是想進一步規范我國的藥品生產各環節，以使我國的藥品質量有保證。但是這客觀上勢必造成藥企經營、財務負擔的加重，尤其在醫藥行業整體下行的環境下。但是沒辦法，改革必然有痛苦，而這個痛苦是所有產業鏈上的節點都不能逃避的。可謂暴風所到之處，地上一片狼藉。

　　此是后話，咱們現在單說這個生產工藝核對的事。

　　其一，生產工藝與什么核對？如同仿制藥有參比制劑一樣，凡事都有參照。這里的生產工藝核對的參照物是藥企在向CFDA生產報批時所申報的工藝，即核對藥企在實際生產中使用的工藝與原來的申報工藝是否一致。那有看官就問了，這個…難道不是“天然”應該一致嗎？ too young too simple， sometimes naive. 實際上，藥企的申報工藝和生產工藝不一致是相當普遍的現象。有三個主要原因：1.主觀方面。有些藥企為了避免核心生產工藝“霸氣外露”，在申報的時候會有意隱藏一些關鍵參數，從而導致不一致；2.客觀方面。這是研發和生產脫節的表現，比如研發團隊在申報的時候是在小試中試的情況下的工藝，可是在實際大生產中這些工藝不奏效。怎么辦？只能改，從而導致不一致。3. 對于中藥的制備，本身隨意性就比較大，所以出現不一致貌似是非常“正常”的事情。

　　其二，這個生產工藝核對與仿制藥一致性評價有何關聯？我們知道，一致性評價針對的是基本藥物目錄中的289種化藥口服固體制劑，而生產工藝核對針對的不只是化藥，還有中藥，生物藥，所以首先這個范圍是不同的。由于中藥在制備上的“靈活性”，所以有專家認為中藥領域很可能是此次生產工藝核對的“重災區”，買中藥股需謹慎啊。其次，在劑型方面。由于2007年CFDA已經就注射劑（含中藥注射劑）進行過生產工藝核查工作，因此可以認為本輪核對工作不會波及注射劑藥品。 再次，一致性評價針對的是2007年10月1日前上市的化藥，本身這些藥比較老。而生產工藝核對所針對的藥品不限“年齡”，年輕藥也有份兒。但是，一般來說，較新的藥品相對地生產工藝和申報工藝不一致的情況比老藥少，因此，我們可以認為在老藥方面生產工藝核對與仿制藥一致性評價有很大的交集。

　　其三，如果被查到生產工藝和申報工藝不一致后果是不是很嚴重？答案：還是有點狠的。不過政策的出發點并非是懲罰而是鼓勵提升質量，所以認真執行CFDA文件精神并積極配合的話過關應該問題不大。CFDA也給出了時間線，如下：

　　2016/10/1前，藥企對自己產品生產工藝開展自查并上報省局。在之后的評估中，若兩個工藝一致，則萬事大吉；若是不一致，且經研究驗證發現，改變后的生產工藝對藥品質量產生影響的，則藥企立即停止生產該藥品。直到其向省局提交的補充申請經CFDA藥審中心技術審評通過后方可恢復生產。

　　2016/11/1前，各省局匯總申報信息并上報總局，之后總局組織展開飛行檢查。如果在飛行檢查中“發現實際生產工藝與食品藥品監管部門批準的生產工藝不一致的，依據有關規定，其所生產的藥品按假藥論處。藥監部門將依據有關規定對涉事藥品生產企業進行處罰，并向社會公開相關企業法定代表人和相關責任人員”。唉呀媽呀，嚇死寶寶了！所以大家伙兒還是打起精神認真對待吧，別存僥幸心理，查住了可不是鬧著玩兒的。

　　2017/06/30是此次核對工作的大限，藥企應完成在產品種生產工藝的研究驗證、提交補充申請等相關工作，其他暫不生產品種應于2017年12月31日前完成上述工作；未按時完成的，應停止生產。

　　總的來看，藥品生產工藝核對工作是監管部門對藥品質量把關趨嚴的舉措，是之前臨床核查，一致性評價政策的延續。這也彰顯了監管部門對于提升藥品質量和安全性的決心。這一系列的政策肯定會驅動并加速質量低下藥品的消亡，促進醫藥行業的洗牌和集中度的提升。對藥企而言，短期“緊箍咒”痛苦在所難免，尤其是對那些還在進行著緊張的一致性評價的藥企，兩線作戰并不好受。但是仔細考察過這個生產工藝核對及其時間線會發現，實質上其與一致性評價并不沖突。對于一致性評價的藥企來說，其本身也面臨著待評價藥品的生產工藝的評估和變更工作，從這方面來說，其可以將生產工藝核對工作納入到一致性評價的工作框架中來，這樣會省時省力很多。

　　附 總局辦公廳公開征求《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見

　　為進一步規范藥品生產工藝管理，保障公眾用藥安全，食品藥品監管總局組織起草了《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。請將修改意見于2016年9月10日前通過電子郵件反饋至食品藥品監管總局藥品化妝品注冊管理司。

　　聯系人：薛彥久

　　電子郵箱：yhzcszhc@CFDA.gov.cn

　　關于開展藥品生產工藝核對工作的公告

　　（征求意見稿）

　　藥品生產工藝是持續穩定地生產出合格藥品的過程和方法，按照監管部門批準的生產工藝組織生產是保障藥品質量的前提。為加強藥品生產工藝管理，原國家食品藥品監督管理局于2007年8月部署開展了注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，各省局對企業申報登記的生產工藝等相關資料進行了審查，初步建立了注射劑生產工藝等資料檔案。2007年10月修訂實施的《藥品注冊管理辦法》規定批準藥品上市前應進行生產現場檢查，保障了技術審評部門核定的生產工藝的可行性，此后批準上市的絕大多數藥品的實際生產工藝與批準的生產工藝是一致的。近年來，食品藥品監管部門在監督檢查中發現仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產工藝組織生產、改變生產工藝不按規定研究和申報。為此，總局決定開展藥品生產工藝核對工作。現就有關事項公告如下：

　　一、藥品生產企業承擔藥品質量安全的主體責任，必須嚴格按照食品藥品監管部門批準的生產工藝組織生產。藥品生產企業改變已批準的生產工藝，必須經過充分的研究和驗證，并按照《藥品注冊管理辦法》的有關規定提交藥品注冊補充申請。

　　二、自本公告發布之日起，藥品生產企業應對每個批準上市藥品的生產工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質量安全隱患。

　　三、自查內容為藥品的實際生產工藝與報經食品藥品監管部門批準的生產工藝是否一致。食品藥品監管部門批準的生產工藝包括審批藥品生產申請時批準的生產工藝及審批相關補充申請時批準的生產工藝。

　　四、藥品生產企業應于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監管部門。省級食品藥品監管部門應對企業自查情況進行匯總，填寫自查情況匯總表（附件1）并于2016年11月1日前上報食品藥品監管總局。

　　五、藥品生產企業根據自查結果，應分別采取以下處理措施：

　　（一）實際生產工藝與批準生產工藝一致、能夠保證藥品質量的，藥品生產企業應將自查情況報告與藥品生產工藝等資料一并歸檔，作為監管部門開展日常監管、現場核查的備查資料。

　　（二）實際生產工藝與批準生產工藝不一致的，相關藥品生產企業應按照《藥品生產質量管理規范》《藥品注冊管理辦法》補充申請事項的相關要求以及《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》等相關技術要求開展充分的研究驗證。

　　經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量不產生影響的，藥品生產企業應按照《藥品注冊管理辦法》附件4第18項提出補充申請，申報資料要求見附件2。省級食品藥品監管部門于受理后5日內將申報資料送交國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心依據《藥品注冊管理辦法》開展技術審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術審評時限。國家食品藥品監督管理總局依據《藥品注冊管理辦法》作出審批決定。

　　經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量產生影響的，企業應立即停產。藥品生產企業應按照《藥品注冊管理辦法》附件4第7項提出“改變影響藥品質量的生產工藝”補充申請。省級食品藥品監管部門于受理后5日內將申報資料送交藥審中心。藥審中心應組織專門審評力量、建立單獨審評通道，于收到申報資料后30日內完成技術審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術審評時限。國家食品藥品監督管理總局應在5日內完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產企業方可繼續生產。

　　藥品生產企業應于2017年6月30日前完成在產品種生產工藝的研究驗證、提交補充申請等相關工作，其他暫不生產品種應于2017年12月31日前完成上述工作；未按時完成的，應停止生產。

　　六、2016年11月1日起，國家食品藥品監督管理總局將組織專家對藥品生產企業開展飛行檢查。檢查中發現實際生產工藝與食品藥品監管部門批準的生產工藝不一致的，依據《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關規定，其所生產的藥品按假藥論處。藥監部門將依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關規定對涉事藥品生產企業進行處罰，并向社會公開相關企業法定代表人和相關責任人員。

　　七、發生過影響藥品質量的生產工藝變更，但生產企業能夠確保產品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產，但需要按本公告要求提出相關補充申請。

　　（一）相關品種在《藥品注冊管理辦法》2007年修訂實施前已經發生影響藥品質量的生產工藝變更，此后一直正常生產，生產工藝穩定且未發現安全性和有效性問題的；

　　（二）相關品種發生影響藥品質量的生產工藝變更，變更后的生產工藝屬于技術進步或創新的。

　　八、本公告自發布之日起實施，進口藥品參照執行。

　　特此公告。