熬夜真的會變傻

　　熬夜真的會變傻：睡眠不足造成毒性蛋白在腦內堆積，可能引發阿爾茨海默病

　　我不是為了刺探你的隱私，但是昨晚你睡了多久呢？過去的一周里呢？我這樣問，是因為這個答案會對你未來的精神健康產生重大的影響。

　　目前全世界有超過 4400 萬人患有阿爾茨海默病，可能很多人的家庭成員也都患有此病。阿爾茨海默病，對健康、經濟和個人生活的影響是驚人的。隨著人類壽命的增加，確診阿爾茨海默病的人數有了顯著的增長，但除了壽命以外，總睡眠時間減少也是重大誘因之一。

　　作為一名睡眠科學家，我從幾年前就對阿爾茨海默病與睡眠之間的聯系產生了興趣。我的發現很令人震驚：睡眠障礙不僅是阿爾茨海默病認知功能降低的典型特征之一，而且能否保證充足的睡眠是一個人未來會不會患阿爾茨海默病的重要因素。

　　這項發現的影響是巨大的。我們很快就會填補阿爾茨海默病研究中缺失的部分，現在我們也認識到睡眠為該病的診斷、治療，甚至預防提供了一條途徑。

　　不睡覺可能會變傻

　　隨著年齡的增長，我們的睡眠質量越來越差。特別是深度非快速動眼（NREM）睡眠尤其容易受影響。不幸的是，這種睡眠模式正是幫助我們將新的記憶整合在大腦結構中，防止你遺忘的重要模式。

　　但如果你評估一個患有阿爾茨海默病的病人，會發現深度睡眠障礙的情況更夸張。更能說明問題的是，病人也許在阿爾茨海默病發病前就已經出現了睡眠障礙，這表明它是疾病的早期預警信號，甚至是發病的幕后推手。確診后，患者睡眠障礙的程度與癥狀的嚴重程度同步，進一步揭示了兩者之間的關系。

　　然而，直到最近，我們才意識到這兩者不僅僅有相關性。盡管還有待進一步了解，但我們現在認識到，睡眠障礙和阿爾茨海默病互為病因，并且互相加速疾病進程。

　　阿爾茨海默病與一種被稱為 β-淀粉樣蛋白的有毒蛋白質的形成有關，這種蛋白質會在大腦內聚集成粘性團塊或透明斑。淀粉樣蛋白斑對腦細胞有毒性，會損傷其功能并最終導致神經細胞死亡。但奇怪的是，淀粉樣蛋白只會攻擊大腦的某個部位，而不是其他部分，這一原因尚不清楚。

　　正是這種淀粉樣蛋白選擇性攻擊模式，讓我感到非常震驚：不論是阿爾茨海默病早期，還是疾病加重的后期，大腦中淀粉樣斑塊積累的位置都是額葉的中間部位。如果你把手指放在鼻梁上，然后向上移動 5 厘米，指尖指向的位置就是額葉中間部了。這一發現與我的研究很有關系：這部分腦區對深度 NREM 睡眠的電活動很重要。

　　早在 2007 年，我就想知道阿爾茨海默病患者的 NREM 睡眠受損是否是由于大腦特定區域被疾病侵蝕而造成的，因為這些區域是調控睡眠的關鍵區域。在加州大學伯克利分校的睡眠研究中心，我們開始了這項研究。

　　通過睡眠檢測，篩查阿爾茨海默病高風險人群

　　在產生這個想法的十年后，我們評估了 65 到 90 歲之間的數百位老年人的睡眠與腦內形成的不同程度的淀粉樣蛋白之間的關系，發現：額葉中間部淀粉樣蛋白沉積越多，患者的深度睡眠質量受損越嚴重。重要的是，阿爾茨海默病與淀粉樣蛋白斑的聯系并不僅僅是整體上深度 NREM 睡眠的丟失（這在我們變老的時候很常見），疾病還嚴重剝奪了患者的 NREM 睡眠的慢腦電波。

　　這種高度特異性的深度睡眠缺失意味著大腦中毒性淀粉樣蛋白的聚集導致的睡眠障礙不僅僅是“正常衰老”。這是屬于疾病的特定現象。

　　考慮到這一點，我的部分研究現在集中在診斷上。特別是，我們想知道睡眠狀態下腦波活動中這種特定的“凹痕”是否可以用于檢測出在未來幾年甚至幾十年會患阿爾茨海默病的高風險人群。如果睡眠狀態確實是疾病早期的預警信號，而且它是比腦部掃描更便宜、無創傷、并能用于大量人群篩查的方法。那么通過睡眠監測，對阿爾茨海默病的早期干預就成為了可能。

　　導致記憶喪失的“罪魁禍首”

　　在這些發現的基礎上，我們開始著眼于阿爾茨海默病之謎中另一個缺失的部分：有毒蛋白斑塊的聚集是如何導致記憶喪失的？

　　我們知道淀粉樣蛋白沉積只出現在大腦的部分位置。神奇的是，海馬是大腦中關鍵的記憶儲存區，在很大程度上卻沒有受到影響。既然不影響記憶區域，這些有毒的淀粉樣蛋白沉積是如何導致阿爾茨海默病患者的記憶丟失呢？這個問題至今仍困擾著科學家們。

　　在我看來，睡眠障礙是研究中缺失的環節。我們已經知道，在年輕健康的成年人中，深度 NREM 睡眠的慢腦電波有效地按下了新記憶的“保存”按鈕，幫助我們保留最新學到的東西。睡眠也能幫助我們進入記憶庫，從而回憶起過去的經歷。

　　如果淀粉樣蛋白阻斷了阿爾茨海默病患者的深度 NREM 睡眠，那么這種深度睡眠的缺失可能會阻止老年人保存新的記憶，而只能想起過去的經歷嗎？

　　為了驗證這個觀點，我們選擇了一些大腦內淀粉樣蛋白水平有差異的老年阿爾茨海默病患者，讓他們在晚上學習一系列新東西，并在實驗室記錄了他們的睡眠。第二天早上，我們測試了這些患者，看他們的睡眠能否有效地鞏固這些新的記憶。

　　我們發現，大腦額葉中間部淀粉樣蛋白沉積最多的人，深度睡眠的損失最為嚴重，因此不能成功“保存”這些新的記憶。于是就產生了一夜之間就遺忘這樣的結果。因此，深度 NREM 睡眠障礙是一個隱藏的中間人，在淀粉樣蛋白和阿爾茨海默病相關的記憶障礙之間斡旋。

　　然而，這僅僅是故事的一半，并且是不太重要的一半。我們的研究表明，阿爾茨海默病的淀粉樣斑塊可能與深度睡眠丟失有關，但睡眠不足是否真的會導致淀粉樣蛋白在大腦中堆積？如果答案是“yes”，我們都必須接受一個發人深省的事實：如果沒有充足的睡眠，夜復一夜，年復一年，大腦中的淀粉樣蛋白堆積就會增多，這將直接增加患阿爾茨海默病的風險。

　　深度睡眠幫助大腦“排污”

　　在我們進行研究的同時，紐約羅徹斯特大學的麥肯?內德戈德（Maiken Nedergaard）也取得了可以稱為最近幾十年的睡眠研究領域最驚人的發現。麥肯在小鼠大腦發現一種叫做類淋巴系統（glymphatic system）的“排污”網絡，由神經膠質細胞組成。這些神經膠質細胞位于產生電脈沖的神經元周圍。就像淋巴系統排出體內的廢棄物一樣，類淋巴系統利用腦脊液來收集和分解神經元辛勤工作產生的有害代謝廢物。

　　盡管類淋巴系統白天相對更活躍一些，但內德戈德及其團隊發現，在深度 NREM 睡眠期間，這種排毒系統啟動了高速運轉模式。隨著深度 NREM 睡眠的脈動節律，大腦排出的廢物多出 10 到 20 倍。想想看，它就是夜間的強力凈化器。

　　如果這都不夠看的話，內德戈德還有第二個發現，解釋了為什么在夜間腦脊液會如此有效地排出代謝廢物。在深度 NREM 睡眠期，大腦神經膠質細胞的體積奇跡般地縮小了 60%，為腦脊液創造了更大的空間來清除代謝垃圾。你可以把它比作一個大城市的建筑，在夜間神奇地縮小了。城市里的清潔人員可以更容易地清除當天的垃圾，然后對每個角落和縫隙進行高壓噴氣清理。

　　這與阿爾茨海默病有什么關系呢？麥肯發現，在睡眠過程中被類淋巴系統沖走的一片片毒性碎片是淀粉樣蛋白，正是阿爾茨海默病的致病蛋白。這個研究結果與另一項驚人的發現吻合。圣路易斯華盛頓大學的大衛?霍爾茨曼（David Holtzman）和他的團隊通過阻止小鼠進入深度 NREM 睡眠，讓它們保持清醒，觀察到小鼠大腦中淀粉樣蛋白含量出現了即時增加。

　　當然，小鼠和人類之間存在一些顯著的區別。如果我們睡眠受到影響，也會出現相同的情況嗎？令人擔憂的是，在 7 月，霍爾茨曼證明了這一點。他的團隊進行了一項實驗：剝奪健康成年人的深度 NREM 睡眠，但保證總睡眠時間不變。為了做到這一點，他們一直等到受試者進入睡眠階段，然后再播放喚醒音，使大腦脫離深度睡眠狀態，但不至于叫醒受試者。一夜后，他們測量了受試者腦脊液中的淀粉樣蛋白含量。缺少了經過深度 NREM 睡眠的清潔，受試者腦脊液中阿爾茨海默病相關的淀粉樣蛋白顯著增加。

　　證據確鑿，缺乏深度睡眠會導致人類大腦中的淀粉樣蛋白直接、即刻地增加。簡單地說，睡眠是我們神經系統的救世主，或者說，是公共衛生系統。

　　這些發現證明，睡眠不足和阿爾茨海默病的發病機制相互作用，產生惡性循環。如果沒有充足的睡眠，淀粉樣蛋白會在大腦中聚集，影響產生深度睡眠的腦區。由此導致的深度 NREM 睡眠喪失進一步阻止了夜間大腦中淀粉樣蛋白的清除，從而導致淀粉樣蛋白積累。淀粉樣蛋白越多，深度睡眠就越少；深度睡眠越少，淀粉樣蛋白就會累積得更多，這是個沒有盡頭的循環。

　　睡好覺才是真理

　　這些證據帶來了一個預后難題：在你的一生中，睡眠太少會顯著增加患阿爾茨海默病的風險。不管你是否已經準備好接受它，這都是真的。不幸的是，對于患有睡眠障礙的人來說，這種關聯已經被許多流行病學研究證實并報道了：如果你有失眠或睡眠呼吸暫停等睡眠障礙并且沒有接受治療，你患阿爾茨海默病的風險就會更高。

　　然而，把這些發現反過來思考，我們就能得到一個充滿希望的預測：通過改善睡眠，我們應該能夠降低患病風險，或者至少推遲它。

　　對這一想法，臨床研究已經給出了早期的支持，那些有睡眠障礙的中年人和老年人目前都還沒有過渡到阿爾茨海默病。當他們的睡眠問題被解決后，他們的認知能力下降的速度減慢，這能夠延緩阿爾茨海默病的發病時間長達 10 年之久。

　　因此，提高睡眠長度和質量有助于對抗疾病的侵襲。對于那些健康的，沒有睡眠問題的人來說，這意味著要騰出更多的時間來睡覺，最好是每晚 8 小時的固定時間。

　　但是那些睡眠困難的人，或者由于衰老和癡呆，生理上得不到充足睡眠的人呢？藥物并不是好的選擇。目前的安眠藥不能產生自然睡眠，而且會造成癌癥和致死率增高。

　　我的研究小組現在正在開發一些電刺激大腦的方法來加強老年人和癡呆患者的 NREM 睡眠。就像合唱時領唱不給力，這時就需要團隊協作來彌補。我們試圖讓電刺激形成的“歌聲”與微弱的睡眠腦波形成共鳴，人為地增強睡眠腦波。我們希望通過恢復一些深度睡眠，挽救老年人和癡呆癥患者的學習和記憶功能。

　　這是治療方法，但我的目標是更好地預防。如果我們在小范圍臨床試驗中取得成功，我希望接下來開發出一種劃算的方法，并可以按比例擴大到群體水平，以便重復使用。最理想的方法是，在人的中年時期，也就是老年癡呆癥不可避免的臨界點之前的幾十年里，開始補充易感個體的深度睡眠。我承認這是一種崇高的抱負，甚至是一種魯莽的野心，但當人們看到家人與疾病的纏斗時，這就成了當務之急。

　　很明顯，睡眠不足只是與阿爾茨海默病相關的幾個危險因素之一。睡眠本身并不是消除癡呆的靈丹妙藥。然而，不管年齡多大，優先睡眠都是降低患阿爾茨海默病風險的明確方法。這個事實給我們敲響了警鐘。

　　睡多久才足夠呢？

　　充足的睡眠對保護你的大腦、遠離阿爾茨海默病起著至關重要的作用。但是你需要睡多久呢？

　　根據美國國家睡眠基金會（US National Sleep Foundation）的數據，大多數成年人每晚需要 7 到 9 個小時的睡眠。但隨著年齡的增長，我們需要的睡眠量也會發生變化。例如，一個 18 歲的年輕人可能需要 6 到 11 個小時的時間。老年人需要的睡眠時間似乎和年輕人沒什么區別，但卻很難達到。

　　一般來說，你不應該設置鬧鐘叫醒自己。如果這么做了，你可能得不到足夠的睡眠時間。更重要的是，躺在床上的時間不等于睡覺，給自己定個 8 小時的目標，睡個好覺吧。