阿司匹林能預防癌癥？蔣暉揭示阿司匹林促DNA修復新機制

阿司匹林（Aspirin，乙酰水楊酸），1898年上市以來，至今已有超過百年的臨床應用，成為醫藥史上三大經典藥物之一。至今仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。

近年來，阿司匹林被發現在多種疾病中有效，甚至對神經退行性疾病、心血管疾病、癌癥等重大疾病也有著一定的預防和治療效用。

近日，蔣暉（現為哈爾濱工業大學研究員）等人在 Cell Research 期刊發表了題為：Aspirin protects against genotoxicity by promoting genome repair 的研究論文。

該研究表明，阿司匹林除了其廣為人知的抗炎作用外，還具有良好的對抗輻射的作用，通過對組蛋白H4K16的乙酰化，增強了染色質解壓縮，從而增強DNA損傷部位招募修復因子進行同源重組（HR）修復。

阿司匹林作為染色質結構和修復的調節劑這一發現提供了一種新的機制，可以解釋其許多備受贊譽的健康益處，包括預防癌癥。

第二次世界大戰中核爆炸產生的巨大破壞讓人們開始尋找對抗輻射的措施，此后，切爾諾貝利核電站、福島核電站泄露事件進一步加深了人們對輻射危害性的認知。實際上，在輻射源附近的工作人員、飛行員和宇航員，以及長期接受放療的患者，也需要預防輻射危害。然而，盡管已經研究了幾十年，現在仍然沒有一種安全、高效、經濟的輻射保護工具。

在癌癥治療中，骨髓衰竭是放療后死亡的主要原因。因此，保護骨髓是開發輻射對策的主要目標。炎癥是輻射引起的組織損傷的關鍵結果和驅動因素，考慮到阿司匹林的抗炎作用，研究團隊探索了使用阿司匹林來預防輻射危害。

在這項研究中，研究團隊發現，在小鼠體內和骨髓源性單核細胞中，阿司匹林可防止輻射誘導的骨髓消融，并抑制輻射對炎癥基因（包括Ifnb1、Mx1和Tnfa）的誘導。

模式識別受體（PRR），包括Toll樣受體（TLR）、RIG-I樣受體（RLR）和胞質DNA感受器（CDS）是炎癥和細胞死亡的起始中樞。為了評估阿司匹林的輻射保護是否是由于抑制PRR驅動的炎癥，研究團隊將野生型（WT）小鼠與PRR信號傳導缺陷小鼠進行了比較。與WT小鼠類似類似，阿司匹林可以保護TLR和RLR通路均有缺陷或CDS缺陷的基因敲除小鼠的骨髓對抗輻射，并抑制炎癥基因的表達。這意味著實驗中觀察到的骨髓抑制與PRR驅動的炎癥無關，阿司匹林的輻射保護作用也與其抗炎作用無關。

DNA雙鏈斷裂（DSB）是輻射最有害的結果，其可能導致細胞的染色體畸形，形成微核（Micronuclei），HEK293細胞在PRR信號傳導方面存在缺陷，缺乏前列腺素過氧化物合酶（COX1和COX2），這是炎癥和疼痛的關鍵介質，也是阿司匹林最著名的靶標。阿司匹林能夠抑制輻射誘導的HEK293細胞形成微核，這表明這種作用不依賴于其抗炎活性。當輻射在冰上低溫培養的HEK293細胞（防止其自發DNA修復），然后從冰上轉移到37°C以允許DNA修復時，阿司匹林預處理的細胞能夠更快地修復DNA雙鏈斷裂。此外，阿司匹林也加速了由抗癌藥物阿霉素誘導的DNA雙鏈斷裂的修復。

DNA雙鏈斷裂（DSB）后通過同源重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）進行修復。基于綠色熒光蛋白（GFP）報告系統的結果顯示，阿司匹林促進HR修復，但不促進NHEJ修復。BRCA1和53BP1分別是HR和NHEJ修復的關鍵檢查點蛋白。阿司匹林增強了對BRCA1的招募，而NHEJ修復蛋白53BP1沒有被招募到DNA損傷位點。因此，BRCA1的缺失顯著減緩了阿司匹林對DSB修復的加速作用。

染色質解壓縮對于損傷部位的DNA修復機制的招募至關重要。組蛋白H4的N端尾是核小體間相互作用的中心，組蛋白H4第16位賴氨酸的乙酰化（Ac-H4K16）對于減少核小體-核小體堆疊和染色質壓縮至關重要，以允許修復蛋白的募集。而阿司匹林能夠促進Ac-H4K16。

研究團隊進一步從小鼠骨髓細胞中分離出染色質，與體內加速DNA斷裂修復的能力一致，阿斯匹林治療的小鼠Ac-H4K16升高，輻射后γ-H2A水平下降，γ-H2A是DNA損傷的標志。當進一步監測時，阿司匹林治療小鼠的生存期延長，并表現出相對更輕的輻射癥狀。

阿司匹林的治療效果被認為是由于它有抑制炎癥的能力，在機制上，阿司匹林最初被報道通過抑制COX1和COX2來實現這一效果。而這項最新研究發現，雖然阿司匹林也通過阻斷多種PRR通路來抑制炎癥，但除了其抗炎作用外，阿司匹林還是基于同源重組（HR）的DNA雙鏈斷裂（DSB）修復的有效放大器。具體來說，阿司匹林通過對組蛋白H4K16的乙酰化，增強了染色質解壓縮，從而增強了DNA損傷部位招募修復因子進行同源重組（HR）修復。

DNA雙鏈斷裂（DSB）對健康有害，它除了可能引發細胞死亡外，如果沒有修復或修復錯誤，還會導致染色體缺失和易位，從而導致長期危害，包括癌癥和遺傳性疾病。此外，DSB也是炎癥的原因，而炎癥是輻射/化療誘導的組織損傷的關鍵驅動因素。除了加速DSB的修復外，阿司匹林還可能通過抑制炎癥誘導的DNA損傷間接促進基因組保護。

因此，阿司匹林抑制炎癥通路并通過同源重組（HR）促進DSB修復的能力強調了其在炎癥和基因組不穩定驅動的健康疾病管理中的潛力。此外，阿司匹林是染色質結構和修復的調節劑這一發現提供了一種新的機制，可以解釋其許多備受贊譽的健康益處，包括預防癌癥。