Nature：探索“破碎染色體”在癌癥中的作用

健康的細胞努力維持我們DNA的完整性，但偶爾，一條染色體會從其他染色體中分離出來，在細胞分裂過程中分裂。然后，這些微小的DNA片段在新細胞中以隨機順序重新組裝，有時會產生致癌基因突變。這種染色體破碎和重排被稱為“染色體斷裂”，發生在大多數人類癌癥中，尤其是骨骼、大腦和脂肪組織的癌癥。染色體斷裂最早是在十多年前被描述的，但科學家們不明白這些漂浮的DNA片段是如何重新組合在一起的。

在2023年6月14日發表在《Nature》雜志上的一項研究中，加州大學圣地亞哥分校的研究人員回答了這個問題，他們發現破碎的DNA片段實際上是連接在一起的。這使得它們在細胞分裂過程中作為一個整體移動，并被一個新的子細胞重新封裝，在那里它們以不同的順序重新組裝。

“這就像被砸碎的汽車擋風玻璃，安全玻璃的設計是為了保持所有碎片的位置，”加州大學圣地亞哥分校醫學院細胞和分子醫學系的杰出教授和主席、通訊作者Don W. Cleveland博士說。“我們在這里所做的是找到安全玻璃，并確定它的幾個核心成分，我們現在可以探索作為治療靶點。”

當染色體斷裂并重新排列時，這可以通過幾種方式引發或加劇癌癥。例如，如果一個腫瘤抑制基因在這個過程中被破壞，細胞將變得更容易形成腫瘤。在其他情況下，染色體上通常不靠近的基因可以突然拼接在一起，產生新的致癌融合蛋白。在染色體萎縮期間，許多這樣的變化是同時發生的，而不是逐漸發生的，因此加速了癌癥的發展或對治療的抵抗。

現在，研究人員已經確定了這一過程的早期步驟——捆綁破碎的DNA片段——他們想知道是否可以阻止這一過程。通過破壞鏈，它們可能會阻止重新排列的染色體形成，從而減少潛在攜帶癌突變的細胞數量。

為了做到這一點，博士后和該研究的第一作者Prasad Trivedi博士設計了一種修改版本的tether蛋白質，這樣他就可以根據需要誘導其破壞。當他這樣做的時候，系繩解體了，DNA片段沒有聚集，產生的細胞存活率降低。作者認為，這種tether復合物中的蛋白質，特別是PP2A的細胞抑制劑(CIP2A)，現在可能是染色體不穩定腫瘤的一個有吸引力的治療靶點。

Cleveland說:“染色體護理和修復的過程在很多方面都有助于癌癥，所以我們對它的工作原理了解得越多，我們就能更好地調整它來治療癌癥。”