Nature子刊：華人科學家確定了控制皮膚再生的關鍵機制

皮膚的外層，即表皮，在我們的一生中不斷地翻轉來取代死亡或受損的細胞。皮膚干細胞需要不斷地做出決定：要么更多地復制自己（自我更新），要么將自己的命運轉向分化。控制這一過程的分子機制仍不清楚。現在，一個研究小組已經確定了一個在皮膚干細胞分化過程中起著早期和關鍵作用的分子開關。

即使沒有曬傷，在我們的一生中，皮膚的外層，即表皮，也會不斷地更新死亡或受損的細胞。這一表皮層為人體提供了一個基本的屏障，減少水分流失和對抗環境威脅。科學家們正在努力確定控制皮膚表皮再生的分子機制，但對其了解甚少。

現在，美國西北大學的一個研究小組已經通過一種名為CDK9的蛋白質確定了一種分子開關，它在皮膚干細胞分化過程中起著早期和關鍵的作用。這個開關在干細胞中是“關閉”的。當開關打開時，一組特定的基因立即被激活，觸發下游的基因調控，使皮膚細胞逐步獲得屏障功能。除了對皮膚再生的基本了解外，這些發現還有助于增進對癌癥和傷口愈合的了解。

皮膚干細胞需要不斷做出決定，要么復制更多的自己——這一過程被稱為自我更新——要么將命運轉向分化。這兩個決定之間的微妙平衡對保持皮膚的完整性和屏障功能至關重要，”西北大學干細胞生物學家、該研究的負責人Xiaomin Bao說。“我們已經發現了與干細胞內選定基因組區域綁定的開關，準備觸發啟動干細胞向分化運動的細胞命運開關。”

Xiaomin Bao教授是溫伯格藝術與科學學院的分子生物科學助理教授和西北大學范伯格醫學院的皮膚病學助理教授。她的實驗室研究皮膚干細胞分化過程的基礎生物學。

這項研究最近發表在《自然通訊》雜志上。

發現交換機

皮膚表皮的完整性依賴于皮膚干細胞亞群的不斷自我更新或分化，補償日常的磨損。分化過程涉及6000多個基因的顯著變化，在激活障礙功能基因的同時停止干細胞增殖。

結合基因組學、遺傳學和對人體皮膚模型的藥理抑制，Bao和她的團隊發現，蛋白CDK9的激酶活性開關在細胞啟動分化和逐步獲得組織屏障功能的決定中起著關鍵作用。在干細胞狀態下，激酶活性關閉，激酶直接控制的快速反應基因被抑制。當激酶活性開啟時，快速反應基因被激活，隨后誘導下游效應因子，這是一組轉錄因子，可以進一步驅動屏障功能基因的表達。

CDK9(細胞周期蛋白依賴激酶9)在調控基因表達的“轉錄”步驟中起著至關重要的作用，“轉錄”是一個將特定的DNA區域復制到RNA的過程，然后RNA才能作為合成新蛋白質的模板。在干細胞狀態下，CDK9與DNA上的AFF1和HEXIM1蛋白結合后保持“關閉”狀態，等待蛋白激酶C信號的激活等特定的細胞信號。研究人員發現，一旦信號被激活，這足以將CDK9從非活性狀態切換到活性狀態，允許從直接與CDK9結合的基因組區域快速合成RNA。

這種轉變很快。Xiaomin Bao教授說:“干細胞內部的所有成分都準備好了。”當干細胞接收到特定的外部信號時，細胞核內的反應非常快，激活的CDK9迅速導致ATF3等快速反應基因在短時間內表達。ATF3的表達可能會誘導幾種下游轉錄因子重新連接細胞走向分化。在信號被激活之前，這種基因激活的快速開關也建立在rna合成機制和CDK9對快速反應基因的預招募之上。

“我們正在探索未知，干細胞調控是維持人體組織完整性的基礎。我們已經發現了一個關鍵的機制，啟動命運開關的皮膚干細胞分化，一個完整的再生過程。了解更多的基本分子機制有助于理解許多不同的人類疾病。”