“不限癌種“療法的挑戰和未來發展方向

　　今日，美國FDA批準羅氏（Roche）公司開發的NTRK，ROS1和ALK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）上市，治療攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者，以及攜帶ROS1基因突變的非小細胞肺癌患者。這也是美國FDA批準的第三款“不限癌種”的抗癌療法。自從去年Loxo Oncology/拜耳（Bayer）公司聯合開發的TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib）獲批以來。“不限癌種”抗癌療法得到了廣大業界人士和患者的關注。還有哪些“不限癌種“療法即將問世？“不限癌種“的抗癌療法發展的前景如何？今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將結合公開資料，與讀者分享這些問題的答案。

　　“不限癌種“療法的理論基礎和面對的挑戰

　　我們知道，基因突變是驅動正常細胞癌變的關鍵。近年來高通量測序技術的進步，讓我們獲得了許多對癌癥背后的分子生物學機理的洞見。基于這些洞見，我們對癌癥的分類不再局限于癌癥起源的組織，而是基于腫瘤細胞攜帶的特定基因變異。這一基于分子生物學生物標志物的分類方法加快了靶向療法的開發，而“不限癌種“的抗癌療法可以說是靶向療法中比較特別的一個分支。這些靶向療法的靶點在起源于不同組織的多種癌癥中存在，而且”不限癌種“療法能夠在多種癌癥類型中表現出卓越的療效。

　　例如去年獲批的Vitrakvi在攜帶NTRK基因融合的患者中能夠達到81%的總緩解率。而剛剛獲得FDA批準的Rozlytrek在這類患者中也能夠達到57.4%的總緩解率。獲得緩解的實體瘤患者包括非小細胞肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、神經內分泌腫瘤等等。然而，在這些癌癥患者中，攜帶NTRK基因融合變異的患者不到患者總數的1%。因此，Vitrakvi和Rozlytrek雖然能夠“廣譜”治療多種癌癥，但是適合接受治療的患者人數并不多，他們需要接受特定伴隨診斷檢測來確認腫瘤中攜帶著NTRK基因變異。

　　那么，有沒有可能找到既能夠“不限癌種“治療多種癌癥，也能夠治療大多數患者的真正”廣譜“抗癌藥呢？對此，業界專業人士的預測并不樂觀。因為，癌癥之所以難于治療，因為它具有非常強的異質性，這意味著每個癌癥患者之間，身體不同部位的腫瘤之間，甚至一個腫瘤中的不同癌細胞之間，都存在著基因變異上的差異。這導致很多靶向療法只能對特定組織起源的腫瘤起作用，而無法擴展到”不限癌癥“的范圍。

　　例如，激活性BRAF基因突變出現在50%的黑色素瘤患者和10%的結直腸癌患者中。然而，BRAF抑制劑雖然在攜帶BRAF基因突變的黑色素瘤患者中取得了良好的療效，在結直腸癌患者中卻沒有作用。后續研究發現，在結直腸癌中抑制BRAF導致EGFR信號通路的激活，從而繼續驅動癌細胞的分裂。而黑色素瘤細胞中表達的EGFR水平很低，因此這一反饋回路沒有被激活。這種不同腫瘤之間的異質性是阻礙“不限癌種“療法開發的重大障礙。

　　而且，構成不同組織的細胞在發育過程中分化為不同的譜系（lineage），這些分化過程會讓不同組織中的細胞對同一信號通路的依賴性發生變化。這意味著，即使不同組織中的細胞在基因突變上沒有差異，它們對同一種藥物的敏感性也會發生改變，給開發“不限癌種”療法進一步增加了難度。

　　因為上述的復雜性，目前的在研“不限癌種“療法主要集中在幾個信號通路里，除了TRK抑制劑以外，RET和FGFR也是”不限癌種“療法聚焦的靶點。RET基因融合出現在10-20%的甲狀腺乳頭狀癌，2%的非小細胞肺癌，和少數包括結直腸癌和乳腺癌在內的其它實體瘤患者中。而激活性RET基因點突變出現在60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中。

　　Blueprint公司開發的pralsetinib（BLU-667）是一款RET特異性抑制劑，目前在名為ARROW的1/2期臨床試驗中治療攜帶RET激活性變異的NSCLC，MTC，和其它實體瘤患者。在今年的ASCO年會上，NSCLC隊列的患者達到60%的總緩解率。

　　FGFR基因在癌癥細胞中可能出現融合、擴增和激活性點突變，這些變異都會導致FGFR介導的信號通路不受控制地被激活。FGFR基因的這些變異最可能出現在膀胱癌和膽管癌患者中，在乳腺癌、子宮內膜癌等其它多種癌癥中也有出現。楊森公司開發的FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）已經在今年月獲得FDA批準上市，治療攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮患者。目前，該公司已經在中國和美國開展2期臨床試驗，使用“籃子“試驗設計，檢驗Balversa治療攜帶FGFR激活性基因變異的實體瘤患者。

　　因為這些基因突變在某些癌癥類型中出現的機率很小，因此以“不限癌種“作為適應癥的臨床試驗在招募患者時可能遇到挑戰。這些療法有可能最初獲批的適應癥并不是”不限癌種“的適應癥，而是突變出現頻率較高的癌癥類型。比如，楊森公司Balversa最初獲批的適應癥為攜帶FGFR3或FGFR2基因突變的尿路上皮癌。而Blueprint公司的pralsetinib最初獲批的適應癥可能為攜帶RET基因突變的NSCLC。

　　“不限癌種“療法的未來發展方向

　　從現有的研發管線來看，針對特定基因突變的“不限癌種“在研療法能夠治療的患者數目仍然不多。由于癌癥的異質性和不同組織對基因組不穩定性的反應不同，發現能夠對來源于多種組織的癌癥都有效的靶點仍然是一個重大的挑戰。然而，業界人士認為，免疫療法可能是未來”不限癌種“藥物開發的主要方向。

　　“免疫系統并不在意癌癥的組織來源，它在意的是癌癥的生物學。”約翰霍普金斯大學的免疫學家Honathan Schneck博士說。事實上，第一款獲得批準的”不限癌種“療法正是PD-1抑制劑Keytruda。在這一方面，基因泰克（Genentech）和禮來（Eli Lilly and Company）公司都在進行臨床試驗，檢驗PD-1/PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應癥方面的療效。

　　而在“不限癌種”的免疫療法開發方面，開發出篩選患者的生物標志物將是擴展療法使用范圍的關鍵。對于PD-1/PD-L1抑制劑來說，篩選適合“不限癌種”治療的測試是對MSI的檢測。這一測試已經比較成熟，然而MSI-H的患者只占患者總數的很小部分。目前，有多家公司試圖使用腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）作為對免疫檢查點抑制劑敏感性的指標，然而，對TMB的檢測還沒有一個統一的標準。

　　隨著“不限癌種”療法的不斷開發，可以預見的是對癌癥患者的基因生物標志物的檢測手段也需要不斷進步。最近的研究表明，液體活檢能夠準確地發現癌癥患者攜帶的MSI。而基于下一代基因測序的液體活檢手段，可以在一次檢測中檢查與多個“不限癌種”療法相關的不同基因生物標志物，從而成為幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的有力工具。

　　而基于特定基因突變的“不限癌種”療法，可能最終發展成為一系列療法組合，從而對抗不同組織中腫瘤存在的耐藥機制。這在治療攜帶BRAF基因突變的結直腸癌患者中已經得到體現，這些患者雖然對BRAF抑制劑單藥療法沒有反應，但是對BRAF抑制劑和EGFR抑制劑構成的組合療法反應良好。

　　今日FDA宣布Rozlytrek獲批時，代理局長Ned Sharpless博士表示，“不限癌種”療法的開發有可能為癌癥治療帶來革命性的變化。我們期待隨著藥物開發和與之相隨的診斷檢測的發展，這類創新療法能夠充分發揮它的潛力，為更多患者造福！