曹雪濤專訪：談新冠肺炎免疫病理和治療啟示

　　4月9日晚，中國工程院院士、南開大學校長曹雪濤在《自然—免疫學綜述》在線發表了題為《新冠肺炎的免疫病理及其對于治療的啟示》的評述文章。

　　據悉，《自然—免疫學綜述》隸屬《自然》出版社，會定向向有學術影響力的著名科學家約稿。

　　此前，曹雪濤已分別于2015年和2019年在該雜志應邀發表2篇綜述性評論長文。其中，2015年發表的綜述為我國學者在此期刊發表的第一篇綜述性評論長文。

　　此次評述發表的寓意如何？應該從免疫學的哪些角度去研究新冠肺炎的機理和治療問題？對全球抗擊新冠肺炎疫情有什么建議？《中國科學報》專訪曹雪濤，請他就相關問題作出解答。

　　《中國科學報》

　　《自然—免疫學綜述》何時向您提出了此次約稿？約稿的背景和要求是什么？。

　　曹雪濤：3月16日雜志向我約稿，那時英國的新冠疫情開始受到各方關注。大家在討論如何應對的過程中，越來越意識到借鑒中國疫情防控措施與經驗的重要性。

　　特別是他們陸續看到中國在重癥新冠肺炎患者臨床治療方面的報道，這部分重癥患者怎么治好的、用了什么方法？學界非常感興趣。

　　因此，希望我從免疫學的角度向國際同行介紹新冠肺炎的免疫病理特點以及對臨床治療和相關藥物研發的啟示。

　　《中國科學報》

　　有別于之前的綜述長文，這篇評述為何僅2頁？您想通過這篇評述，陳述什么觀點？

　　曹雪濤：這是一篇簡要評述，而不是綜述，這個雜志很少刊發評述文體。雜志是希望盡快及時介紹新冠肺炎某一專題方面的相關情況，供生物醫學界同行參考。

　　其實，目前很多雜志都開設了新冠肺炎特殊欄目，甚至是投稿的綠色通道。

　　新冠肺炎是全人類面對的共同挑戰，因此雜志方面提出要求，希望能夠簡潔明了，快點寫好。具體要求是1500字以內、10篇參考文獻。我在寫稿的過程中，新冠肺炎相關的新文章接二連三地發表，陸陸續續我寫了3000多字，最后只能刪減。

　　所以我在評述最后的致謝中說明，由于字數限制，對未能引用的研究成果表示歉意。

　　在這篇評述中集中寫了一個主題，即免疫在新冠肺炎的發病和治療中起什么作用，圍繞免疫病理，討論免疫調節怎么影響新冠肺炎的轉歸和治療，從而進一步探索新冠肺炎治療的新靶標和干預的新途徑。

　　《中國科學報》

　　評述中，關于中醫藥治療新冠肺炎療效的內容，您引用了個人與鐘南山院士交流的觀點，并做了標注，這是否有特殊原因？

　　曹雪濤：這部分內容，雖然在文中就一句話，其實是用精煉的語言，表達了一個態度。

　　中醫藥確實為抗擊新冠肺炎疫情發揮了作用。我和張伯禮院士經常交流，他一直在臨床一線應用中醫藥成果治療各個階段的新冠肺炎患者，取得了令人矚目的臨床效果。

　　我與鐘南山院士溝通，從他那里獲悉，他的團隊在體外實驗證明中藥能抑制新冠病毒復制及其誘導的炎癥因子產生的基礎上（已發表文章），通過雙盲對照試驗，在臨床上也看到了療效（即將發表文章）。

　　于是，雜志同意在文中注明中醫藥治療新冠肺炎有臨床療效，但當時沒有正式發表的臨床療效論文可供引用，經與雜志編輯部溝通，決定采取與鐘南山院士“個人交流”的方式。

　　文中以鐘南山院士全名的形式引用標注，我想這反映出了鐘南山院士作為一位中國臨床專家的巨大國際影響力，也體現了中醫藥在國際學界越來越受到關注。

　　該評述中引用與鐘南山院士交流觀點

　　《中國科學報》

　　自新冠疫情暴發以來，您都參與了哪些相關的研究工作？

　　曹雪濤：我一直關注著新冠肺炎相關研究進展，包括病毒學、免疫學、病理學以及含抗體和疫苗在內的藥物研發，因為感染免疫也是我的研究領域。

　　在疫情早期，因條件所限我的實驗室并沒有開展新冠病毒的相關研究，但我一直與許多開展相關研究的實驗室和人員保持交流并提供咨詢指導，給他們提一些思路建議。

　　目前，我的團隊成員與醫院合作正在研究免疫炎癥因子與新冠肺炎病理機制，也與國際同行保持著學術交流。

　　此外，我在2月中下旬給中國工程院遞交過兩個新冠疫情防控的政策建言。其一是關于建立疫情防控預警預測國家科技機構的建議。

　　在本次新冠肺炎疫情中，社會廣泛關注“疫情發展態勢”，決策層面如何解答“哪些防控策略與干預措施有效可行且效率較高”“前瞻性預判疾控資源保障需求并動態優化部署”等。

　　實踐證明，疫情參數及時采集、相應流行病學數學模型分析與醫學大數據技術體系合理應用等相結合，可以為這些問題的解答與疫情的防控提供前瞻性預警預判。

　　我們應該有這樣專門的科技機構，考慮到新冠疫情全球大流行的趨勢，成立國際聯合研究中心也很有必要。這不僅可以彰顯中國實力，也有利于合作共贏，造福全人類。

　　其二是關于現階段新冠肺炎疫情防控中境外疫情應對、科技攻關、衛生應急管理體系相關問題的思考與建議，從國家層面應長期堅持新冠病毒的相關研究。

　　我建議成立一個專門實驗室或委托現有國家重點實驗室，長期穩定地研究冠狀病毒的病原學、免疫學、疫苗研發、抗體研制等一系列問題。

　　這不僅僅是中國所需，也是世界所需。中國的科學研究，一定要站在國際大背景下去談創新與實踐。

　　《中國科學報》

　　新冠肺炎患者機體出現的免疫反應，是保護性的還是致病性的？有研究提示新冠病毒的抗體依賴性增強作用（ADE），對此您認為這會對疫苗開發和抗體治療帶來怎樣的問題？

　　曹雪濤：感染新冠病毒后，機體早期啟動的天然免疫反應起清除病毒的作用，也就是說早期的免疫應答反應肯定是保護性的，因此出現了輕癥患者很快痊愈。

　　但是，當免疫過度活化，特別是病毒沒控制住（突破了免疫防線），就會導致免疫系統破壞，從而引發過度的炎癥反應。

　　過度炎癥反應和免疫紊亂會損傷肺部等自身組織，導致免疫病理發生。

　　相較于其他病毒感染7-10天即可產生大量抗體，新冠病毒的抗體產生需要相對更長的時間。新冠病毒抗體在體內存在多久、能不能起保護作用，尚待進一步研究。

　　目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者體內抗體產生水平較高，但往往中老年人群中發展為重癥的較多。

　　此外，還有兩項臨床分析稱，新冠病毒抗體水平產生越高的人，病程惡化程度越高、比例越大，這提示可能存在新冠病毒ADE效應。

　　因此，新冠病毒抗體的保護性和致病性，都是值得深入研究的，這是疫苗研發和基于抗體治療需要關注的一個很重要問題。例如登革熱病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效應，其疫苗研發始終存在難題。

　　其實，病毒的疫苗研發和抗體治療一直面臨病毒變異、病毒免疫原性弱導致抗體療效欠佳、抗體結合后不殺傷病毒反而加強病毒感染ADE效應的挑戰。

　　從這方面考慮，需要更多的獨立大樣本臨床研究來證實或排除新冠病毒ADE的可能性。

　　《中國科學報》

　　針對重癥新冠肺炎患者的細胞因子風暴問題，目前都有哪些治療方法？

　　曹雪濤：細胞因子風暴是重癥新冠肺炎的一個重要致病因素。IL-6水平升高是嚴重新冠肺炎合并ARDS患者預后不良的一個指標，中國科大組織的臨床試驗表明，針對IL-6受體靶向單克隆抗體療法有效，很多歐洲國家在模仿應用。

　　這提示，中和單克隆抗體對抗其他促炎細胞因子可能也有用，潛在的靶點包括IL-1、IL-17及其各自受體。

　　此外，細胞因子下游信號元件的小分子抑制劑可能有希望阻止細胞因子風暴相關的免疫反應。針對細胞因子風暴的治療可以借鑒CART細胞治療。

　　我們還在重癥新冠肺炎患者中觀察到補體系統激活，這表明如果使用補體抑制劑，可能會減弱炎癥損傷。希望這些方法能被批準用于臨床試驗，造福患者。

　　《中國科學報》

　　您在評述中提到新冠病毒涉及神經內分泌—免疫相互作用，這是什么概念？

　　曹雪濤：眾所周知，病毒感染后天然免疫應答釋放的細胞因子，可誘導神經內分泌系統釋放糖皮質激素和其他神經多肽，從而調控免疫應答，這涉及神經內分泌系統和免疫系統相互作用的應激性紊亂。

　　新冠病毒已從人體的呼吸道、糞便、淚液等樣本中分離出來，也就是說病毒感染了多個組織器官。

　　近日美國報道發現一名新冠病毒感染者的腦部受損，那么新冠病毒是否能感染中樞神經系統，是否能促進炎癥誘導的病理神經內分泌介質的釋放，影響呼吸功能和ARDS的發病機制，是促進患者康復還是導致病情惡化，都值得研究。

　　《中國科學報》

　　全球抗擊新冠疫情將是一場持久戰。對此，您有什么建議？

　　曹雪濤：在新冠肺炎目前全球大流行的背景下，我們還沒有找到抗擊新冠病毒的特效藥。

　　我國之所以控制住了疫情，最突出的還是我們的社會組織力，黨中央國務院一聲令下，社會各組織積極響應號召，全國范圍內務實參與，同時科技攻關及時跟上，及時控制住了疫情蔓延，這種制度優勢是國外難以比擬的。

　　抗擊疫情，我們面臨很多難題。除了前面提到的種種不確定，我們還需要考慮尋找新冠肺炎病情惡化的危險因素以及預判性生物標志物的發現與應用。

　　這樣一旦感染者確診，我們通過標志物的檢測，能在一定程度上推斷其病情惡化的程度，從而有助于早干預早治療。

　　而解決這些難題，自主創新與國際科技合作顯得尤為重要。

　　利用網絡開展世界多中心的合作，圍繞重點難點科學問題開展聯合研究，這不僅需要我們在抗擊疫情時聯合起來，疫情結束后，我們也應繼續這種合作，一起去解決更多的生物醫學領域的科學難題。