垂死癌細胞的最后一擊：釋放ATP傳遞信息

　　結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內發病率第三的癌癥，每年新增發病人數近200萬（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導致的死亡人數接近100萬（僅次于肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結直腸癌。

　　而在我國，結直腸癌年發病人數僅次于肝癌，2020年新增56萬結直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結直腸癌的發病率一直在上升。

　　盡管近年來的癌癥研究已經能夠顯著改善結直腸癌的早期診斷和治療，但晚期結直腸癌對常用化療的耐藥仍然是一個主要問題，并在很大程度上導致了患者的高死亡率。

　　2022年11月16日，德國Georg-Speyer-Haus腫瘤生物學與實驗治療研究所的研究人員在 Nature 期刊發表了題為：Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation 的研究論文。

　　該研究發現，當化療藥物導致結直腸癌細胞死亡時，它們會釋放ATP（作為細胞的能量貨幣，也作為信使物質）。這些ATP與周圍腫瘤細胞表面的P2X4嘌呤能受體結合，激活了這些細胞重要的生存信號通路，保護它們免受化療導致的細胞死亡，幫助腫瘤對治療產生抗藥性。

　　這些研究結果表明垂死癌細胞對臨近癌細胞的抗藥性建立和生存提供了重要信息，這為表達P2X4的癌癥的聯合治療創造了新的機會。

　　實體腫瘤表現出細胞死亡和增殖之間的動態平衡，以確保腫瘤的持續維持和生長。越來越多的證據表明，增強的癌細胞凋亡與腫瘤微環境中細胞的旁分泌激活有關，啟動了支持腫瘤生長的組織修復程序。然而，垂死癌細胞對鄰近癌細胞的直接影響以及這種旁分泌效應如何可能導致治療耐藥性尚不清楚。

　　該研究證明，在結直腸癌患者來源的結直腸癌類器官中，化療誘導的癌細胞死亡導致ATP釋放，這些ATP與臨近癌細胞表面的P2X4嘌呤能受體結合，以介導臨近癌細胞中mTOR依賴性促生存程序，這些臨近癌細胞的mTOR響應是因為化療誘導的癌細胞死亡帶來的活性氧（ROS）增加及其導致的DNA損傷，這也使得存活的癌細胞對mTOR抑制敏感。

　　因此，抑制P2X4嘌呤能受體或直接阻斷mTOR，并與化療聯合，導致活性氧（ROS）誘導的大量細胞死亡和顯著的腫瘤消退。其中，化療（5-氟脲嘧啶，5-FU）聯合mTOR抑制劑（雷帕霉素），實現最佳腫瘤抑制效果。