來自斯克里普斯研究所（TSRI）的科學家們獲得了一個違背常理的研究發現，有可能促成新的方法清除艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等疾病持續的病毒感染。這一研究發表在4月12日的《科學》（Science）雜志上。
新研究將焦點放在了機體的I型干擾素（IFN-1）蛋白上。自從50年前發現INF-I以來，人們一直將其視作是一種特別強有力的抗病毒藥物，可引導免疫系統反應對抗機體外源入侵物。然而在新研究中，TSRI的科學家們在小鼠體內證實，IFN-I啟動了持續性感染，限制了產生有效的抗病毒反應。
“我們的研究結果闡明了IFN-I蛋白在持續感染中所起的一種意料之外的作用，這對于我們如何治療這些感染具有重要的意義，”該研究的高級研究人員、TSRI免疫學和微生物科學系教授Michael B. A. Oldstone說。
免疫抑制的秘密
數十年來，Oldstone和世界各地的病毒學家們一直在致力于了解，一些病毒成功在宿主體內持續存在的機制。
近年來只發現了一條大的線索，就是其中一些病毒特別有效地進入到了免疫系統的樹突狀細胞內。這些細胞是感染的重要探測器，通常通過生成IFN-1蛋白來對病毒感染做出響應。它們還生成了兩種免疫增強蛋白（細胞因子/趨化因子），推動了一種強有力免疫反應；并生成了一些包括IL-10和PD-1在內的免疫抑制蛋白，充當制動系統將免疫反應維持在健康（非自身免疫）界限內。
持久性病毒可以利用這一免疫抑制效應達到自身的目的。在幾個持續感染的實驗模型和持續性感染的人體內，研究人員發現IL-10和PD-L1升高，隨后抗病毒T細胞功能和數量下降。許多殘存的T細胞不起作用，這一現象被稱之為“T細胞耗竭”或“低反應性”。
令人驚訝的觀察發現
為了更好地了解這一免疫抑制反應的形成機制，Oldstone和他的研究團隊詳細觀察了持續病毒感染的早期事件。研究小組利用了Oldstone于大約30年前開發，現在作為標準的一種動物模型：感染淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）克隆（Cl）13病毒株的實驗室小鼠。
初期的觀察結果讓他們感到驚訝。“感染一天后，持續感染時的血液IFN-I水平比非持續LCMV感染時高幾倍，”Teijaro說。
這種持續性的LCMV Cl 13病毒株被證實更擅長于感染漿細胞樣樹突狀細胞細胞，這類細胞被視為是病毒感染過程中主要的IFN-1蛋白來源。相比之下，Cl 13起源的LCMV Armstrong (ARM) 53b病毒株，生成了明顯較少的IFN-1，并沒有誘導持續的感染，而是生成了抗病毒效應CD8 T細胞；這種感染在7-10天內終止。Cl 13與ARM之有三個氨基酸的差異，其中只有兩個氨基酸是重要的，一個在結合和進入樹突狀細胞所需的糖蛋白中，另一個在促進病毒復制的病毒聚合酶上。
清除越早，功能失常越少
漿細胞樣樹突狀細胞生成IFN-Is，一直被視作是針對病毒感染的免疫反應的一個正常有益的組成部分。第一作者Cherie Ng說：“我們通常將IFN-1蛋白視作是抗病毒蛋白，以致越多IFN越好。”實際上，當她和John R. Teijaro用一種單克隆抗體，在Cl13感染前后阻斷IFN-I-alpha-beta (-α-β)受體時，觀察到IL-10和PD-L1生成急劇下降，過度的細胞因子/趨化因子表達（細胞因子風暴）喪失，維持了正常的次級淋巴組織結構。
科學家們發現，更長的時間內兩種T細胞耗竭的誘導因子——免疫抑制性IL-10和PD-L1水平急劇下降，與抗病毒免疫反應恢復和病毒清除有關。盡管在感染后的第一天阻斷IFN-I-α-β受體會導致血液中病毒水平增高，但它很快就引起了更強有力的感染清除反應。
“甚至在持續感染已經建立，T細胞開始耗竭后阻斷IFN-I-α-β受體，我們仍然看到病毒明顯更早被清除，”Ng說。
阻斷IFN-I-α-β受體還可以阻止或逆轉持續性LCMV病毒株造成的其他免疫功能失常，包括脾組織結構破壞，脾臟中淋巴樣結構內的T細胞進入及維持減少。樹突狀細胞與T細胞互作是生成抗病毒效應CD8和CD4 T細胞的必要條件。“我們看到這一淋巴結構恢復，抗病毒細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞亞群增多，抗病毒CD4 T細胞功能恢復，”Teijaro說。
潛在的廣泛應用
Oldstone和他的研究小組現在計劃更詳細地研究IFN-I信號通路。尤其是，他們希望確定IFN-I-α-β受體阻斷策略是否能夠對人體慢性病毒感染起作用。科學家們還將尋找具有相同功能的小藥物分子。
“我們在LCMV模型中的大多數研究發現，都反映出了在人類持續感染中觀察到的結果，即IL-10和PD-L2上調，淋巴結構破壞，”Oldstone說。
可以想象，IFN-I-α-β受體阻斷策略可能會有廣泛的臨床應用。就病毒而言，全球有數以億計的人體中發現有慢性HIV、乙型肝炎和丙型肝炎感染。其他常見的持續性感染病毒包括EB病毒、巨細胞病毒和致癌人類乳頭瘤病毒。研究人員估計，普通人在任何時候都至少攜帶著數個持續、且通常沉默的病毒感染。
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