Science子刊：研究發現抗抑郁藥還能抗癌，抑制腫瘤增長

　　血清素是一種神經遞質，也被稱為幸福激素，因為它對情緒有益。在抑郁癥患者中，大腦中血清素的濃度會降低。這種激素還會影響全身的許多其他功能。大多數血清素不在大腦中，而是儲存在血小板中。用于治療抑郁癥的血清素再攝取抑制劑（SSRIs）會增加大腦中的血清素水平，但會降低血小板中的外周血清素水平。

　　血清素的分布方式與它的限速酶有關。血清素的限速酶是色氨酸羥化酶（TPH），TPH由兩個基因編碼，分別是TPH1和TPH2。中樞神經系統和神經元中血清素的產生完全依賴于TPH2，而TPH1主要表達在腸粘膜的腸嗜鉻細胞中，被血小板吸收，在炎癥或損傷部位釋放。血清素作為一種重要的炎癥介質，影響免疫功能，還與細胞增殖和癌癥相關。然而，血清素對腫瘤微環境的影響尚不清楚。

　　近日，蘇黎世大學的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了題為：Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models 的研究論文。

　　該研究構建了一種外周血清素缺乏（Tph1?/?）的小鼠，這種小鼠的功能性CD8+T細胞積聚增強，因此胰腺和結直腸癌腫瘤不易在這種小鼠體內生長。施用抗抑郁藥可促進PD-1檢查點阻斷劑的作用和長期控制腫瘤。因此，抗抑郁藥聯合免疫治療可以幫助改善迄今為止無法治愈的胰腺癌和結直腸癌的治療。

　　首先，為了測試了血清素對腫瘤細胞系的影響，研究團隊將大腸癌細胞或胰腺癌細胞注射到血清素缺陷小鼠的皮下或體內。與野生型對照小鼠的腫瘤相比，缺乏血清素小鼠的腫瘤細胞系生長延遲，小鼠生存期延長。氯吡格雷或普拉格雷，一種血小板活化抑制劑，通過阻斷血小板活化來抑制釋放血清素。兩種藥物均能將野生型小鼠的腫瘤生長降低至與血清素缺陷小鼠相當的腫瘤體積。以上結果表明血清素來自血小板，腫瘤的生長依賴于血清素。

　　為了解答外周血清素如何促進腫瘤生長，研究團隊從血清素缺陷小鼠收集了腫瘤組織，以檢測血管系統、缺氧、細胞增殖、趨化因子、白細胞介素和凋亡相關標志物的表達。分析顯示，與野生型小鼠相比，血清素缺陷小鼠腫瘤內的CD8+T細胞數量增加。相應的，用血清素釋放抑制劑氟西汀處理的小鼠腫瘤內的CD8+T細胞聚集增強。以上結果證實，血清素抑制CD8+T細胞的功能，促進腫瘤生長。

　　為了了解血清素如何損害腫瘤微環境中CD8+T細胞的積累和功能，他們研究血清素缺陷小鼠的腫瘤免疫特征，發現與野生型小鼠相比，血清素缺陷小鼠的腫瘤低表達PD-L1/CD274。隨后，研究團隊構建了PD-L1缺陷的腫瘤細胞，這種腫瘤細胞的生長速度遠遠慢于WT細胞，CD8+T細胞積聚增加。這些實驗表明，癌細胞的PD-L1表達與腫瘤生長增加和腫瘤內CD8+T細胞積聚減少有關。

　　最后，他們研究了在治療環境中，血小板中血清素含量的減少是否會抑制腫瘤的生長。他們對野生型小鼠皮下注射癌細胞，并分別給予：對照注射、連續氟西汀單藥治療、雙抗PD-1單藥治療或氟西汀加抗PD-1組合治療。與對照組相比，兩種單一療法均降低了腫瘤生長并增加了腫瘤中CD8+T細胞的浸潤。與單一療法相比，組合治療顯示出增益效應，改善了腫瘤控制和CD8+T細胞浸潤，能夠在20%的小鼠中根除大型腫瘤。

　　綜上，該研究表明，經典抗抑郁藥可以幫助改善癌癥治療。抗抑郁藥降低了外周循環中的血清素水平，增強了腫瘤CD8+T細胞的浸潤，減緩了小鼠胰腺癌和結腸癌的生長。當結合免疫療法時，抗抑郁藥可以長期阻止癌癥進展。

　　論文鏈接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc8188