蛋白質失衡引發癌癥，基因突變論再遭顛覆！

　　一直以來基因畸形被認為是引發癌癥的主要原因，但一項新研究發現，細胞內蛋白質失衡可引發癌癥。科學家稱這是個重大的突破，揭示了癌癥的非遺傳機制。

　　該研究結果發表在《Oncogene》上，闡述了蛋白質失調是一個強大的癌癥預測工具，可判斷患者是否對化療有回應或者腫瘤是否擴散到其他部位。該研究結果打開了靶向測量和防止細胞失衡的癌癥新療法大門。

　　兩種蛋白質的不平衡引發癌癥

　　在正常情況下，細胞通過細胞壁結合受體（FGFR2）接收外部信號。受刺激后，受體在細胞內被打開，從而啟動信號蛋白和蛋白激酶通路，實現細胞的增殖。在某些癌細胞中，這個途徑是永久開啟的。傳統的癌癥診斷方式是尋找遺傳修飾的受體，該受體負責保持細胞蛋白通路處于開啟狀態。

　　由利茲大學和德克薩斯大學MD安德森癌癥中心引領的科學團隊專注于“AKt信號通路”的研究——蛋白激酶通路，是一種驅動癌癥形成和體內腫瘤傳播的細胞內信號通路。

　　研究人員在沒有外部刺激的情況下觀察癌細胞的變化情況，結果發現在沒有遺傳修飾的情況下“AKt信號通路”也可被激活。Plcy1和Grb2兩種蛋白爭奪與FGFR2受體結合，蛋白的相對濃度決定了哪種蛋白在競爭中最終獲勝。研究發現當Plcy1含量高時，就會觸發AKt信號通路。通過這種方式，兩種蛋白質的不平衡可導致癌細胞增殖和腫瘤的形成。

　　本研究的首席研究員 Zahra Timsah博士說，不同蛋白質與受體結合的競爭作用會引發癌癥的是出乎意料的。研究還發現當細胞內Grb2蛋白耗盡，FGFR2受體就更容易與Plcy1結合，這會導致癌癥不受控制地擴散。但當增加Grb2的含量時，這種不受控制的局面得到扭轉，并能恢復FGFR2的正常活性。研究人員認為在正常情況下，兩種蛋白的公平競爭以及正常的Plcy1-受體結合是細胞的有用管家，但當蛋白質失衡時便會導致Plcy1失控，進一步導致腫瘤的形成。

　　研究人員還通過小鼠模型研究發現，Grb2的損耗導致主腫瘤附近發展多個腫瘤，這表明蛋白質的不平衡在腫瘤擴散過程發揮了作用。這種現象是有道理的，因為Plcy1在細胞運動過程中發揮作用。

　　研究人員通過GRb2和Plcy1的失衡來預測乳腺癌，結果發現Grb2水平更高意味著乳腺癌的預后情況更加好，生存時間更長。

　　單基因篩查遠遠不夠——非遺傳因素或是理解癌癥的關鍵

　　本文第一作者，利茲大學生物科學學院院長John Ladbury教授說，人類基因組測序已經成為一個巨大的投資，人們一直有這樣的想法：如果我們知道所有的遺傳信息就可以預測癌癥的風險，最后用基于精準醫學開發的療法進行治療。但我們的研究表明，單基因篩查是不夠的。

　　以前的研究強調了癌癥的根源是基因突變。一些研究曾經指出癌癥的發生不受遺傳因素的影響，例如不受蛋白質表觀遺傳修飾的影響。但該研究顯示，受體在未激活的情況下也能傳遞信號，因此非遺傳因素可能是理解癌癥的關鍵。

　　該研究團隊目前正與利茲大學的臨床醫生合作研究其他癌癥的非遺傳機制。他們在探索其他細胞受體是否與FGFR2一樣，在未被激活的情況下也能產生腫瘤信號。