Cell：重新思考膽固醇如何被整合到細胞中

　　大多數人都聽說過“膽固醇水平”和高血膽固醇的危險。高血膽固醇是心血管疾病的主要原因之一。但是，除了高膽固醇的有害副作用外，膽固醇還是所有細胞的必需成分，并且是身體許多重要功能的基礎。比如，雌激素和睪酮等激素是由膽固醇制成的。

　　長期以來，人們已經知道膽固醇以由脂肪和蛋白組成的小顆粒的形式在體內的血液中運輸。在體內的細胞中，這些顆粒被分解，膽固醇被釋放出來并整合成細胞的一部分。盡管這個過程不僅對人類，而且對所有動物和植物都很重要，但是，令人吃驚的是，人們對這些顆粒分解后釋放出來的膽固醇如何整合到細胞中知之甚少。

　　近年來，人們對膽固醇如何整合到細胞中---尤其是這一過程如何受到調節---的興趣日益增長。這其中的部分原因在于調節這一過程的巨大藥物潛力，正如依澤替米貝（Zetia）等暢銷藥物所顯示的那樣，依澤替米貝可以調節從食物中攝取的膽固醇。此外，包括埃博拉病毒在內的許多病毒都使用相同的過程來感染細胞。

　　在過去的五年中，來自丹麥奧爾胡斯大學的研究人員與來自南丹麥大學和利茲大學的研究人員合作，利用生物物理和結構生物學方法研究了如何將膽固醇整合到細胞中。這些結果使人們對這種整合過程有了開創性的新見解，并提出了針對膽固醇如何被整合的新模型，從而從根本上改變了我們之前對這種過程的理解。

　　NPC（Niemann-Pick type C）蛋白對于膽固醇之類的固醇體內平衡是必不可少的。人們認為在重新分配至其他細胞膜之前，NPC蛋白會促進固醇整合到溶酶體膜中。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.038。

　　在一項新的研究中，這些研究人員通過聯合使用結晶學和低溫電鏡，以及對釀酒酵母NPC系統（NCR1和NPC2）的體內研究，提出了固醇膜整合的一種框架。相關研究結果于2019年9月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Structural Insight into Eukaryotic Sterol Transport through Niemann-Pick Type C Proteins”。

　　固醇在液泡NPC2和膜蛋白NCR1的疏水口袋之間轉移。NCR1的N末端結構域（NTD）定位為將固醇遞送至將NTD與距離 50?的腔膜小葉連接在一起的隧道中。固醇在運輸過程中被捕獲在這個隧道的內部，這種跨膜區域中帶電荷氨基酸殘基組成的質子中繼網絡與這個隧道相連，從而支持一種質子驅動的運輸機制。

　　這些研究人員提出了一種固醇整合模型，該模型闡明了NPC蛋白在這個必不可少的真核生物途徑中的作用，并對C型尼曼匹克病（Niemann-Pick disease type C）患者體內發生的突變進行了合理化解釋。