結核病（TB）是由結核分枝桿菌（Mtb）引起的一類重大傳染性疾病。據世衛組織發布的最新報告，在2020年，全球有近990萬結核病患者，并有約151萬人因結核感染導致死亡。中國科學院微生物研究所劉翠華課題組長期致力于研究Mtb等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制，近年來發表系列研究工作，在病原菌與宿主相互作用機制方面取得重要成果，為抗結核治療及藥物研發提供了多種新思路和潛在新靶點。
以往認為，健康個體受到Mtb感染時，往往會發展成為潛伏感染者或活動性TB患者。有趣的是，近年來臨床上發現有一部分與TB患者持續密切接觸的個體，既不發展為活動性TB患者并顯示出相關癥狀，也未表現出潛伏感染者的免疫學診斷特征。這類長期密切接觸病原菌的健康個體被稱作TB抵抗者。
目前對于這類TB抵抗者的抗感染免疫機制所知甚少，深入揭示相關機制有望為TB的預防和治療提供新線索和新策略。近日，劉翠華課題組與首都醫科大學附屬北京胸科醫院教授逄宇團隊合作，揭示了TB抵抗者人群在應對Mtb感染時的固有免疫應答特征。該合作研究發現：與對照組、潛伏感染者及活動性TB患者相比，TB抵抗者的外周血單核巨噬細胞在受到Mtb侵染時，可產生更高水平的TNF-α、IL-1β及IL-6等細胞因子，并且其清除胞內病原菌的能力更強。
隨后的一系列篩選及功能驗證實驗結果表明：在Mtb感染過程中，組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）僅在TB抵抗者來源的巨噬細胞中維持穩定的表達水平及酶活性，而在其他實驗組人群中出現顯著下降。同時，進一步抑制或沉默HDAC6可阻抑TB抵抗者來源巨噬細胞中細胞因子的分泌以及其中含Mtb的囊泡的酸化能力。這些結果提示，TB抵抗者來源的巨噬細胞高效清除Mtb感染的能力依賴于HDAC6，后者可能是一個促進細胞因子產生以及自噬流暢通進而加速Mtb清除的關鍵宿主因子。綜上，該研究揭示了TB抵抗者人群依賴HDAC6清除Mtb感染的固有免疫新機制，為臨床上TB患者密切接觸者的TB感染和發病風險預測提供了重要新標識，并為靶向宿主的TB治療提供了新思路。
目前，相關結果已在線發表于The FASEB Journal。該工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金及北京市醫院管理中心“揚帆”項目的支持。
結核天然抵抗人群依賴HDAC6抵御結核分枝桿菌感染的固有免疫機制
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