揭示腦損傷微環境塑造巨噬細胞促進修復的新機制

　　Sci Adv | 王紅艷/胡錦/魏濱合作揭示腦損傷微環境塑造巨噬細胞促進修復的新機制

　　顱腦創傷（traumatic brain injury,

　　TBI）是45歲以下人群致死和致殘的主要原因，其中免疫反應在損傷修復的病理過程中發揮關鍵作用。早在1979年Czlonkowska等（J Neurol Sci, 1979,43(3):455）報道：腦卒中后存在細胞介導的免疫功能受損，但具體機制并不清楚。之后，Meisel等(Nat Rev Neurosci, 2005,6(10):775)提出了中樞神經系統損傷誘導的免疫抑制綜合征（CNS injury-induced immunodepression syndrome, CIDS）的概念。這種免疫抑制狀態可能讓TBI病人更容易發生各種感染，但是否及如何有助于腦損傷修復的研究仍不清楚。鑒于目前腦外傷治療的臨床試驗都未獲得滿意結果，探究TBI患者免疫狀態和機制將有望提出治療TBI的新策略。

　　3月12日，Science Advances在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王紅艷研究員團隊與復旦大學附屬華山醫院神經外科胡錦教授團隊及上海大學魏濱教授團隊合作的研究成果：M-CSF, IL-6 and TGF -promotes generation of a new subset of tissue repair macrophage for traumatic brain injury recovery，揭示了腦損傷微環境塑造巨噬細胞促進修復的新機制，

　　為了探索腦外傷后免疫狀態的變化，作者檢測了TBI病人外周血和腦脊液樣本，構建腦外傷小鼠模型，發現相比其他免疫細胞，單核/巨噬細胞顯著增多；并且M-CSF, IL-6 and TGF-1(簡稱M6T)的表達顯著升高，與TBI患者預后相關。作者進一步利用CD45.1/45.2的骨髓移植模型，利用紅色熒光tdTomato+轉基因小鼠骨髓移植模型，或者利用透明斑馬魚腦損傷的模型，均證實腦外傷的微環境高表達M6T，能誘導生成更多單核/巨噬細胞，并促進外周的巨噬細胞聚集到腦損傷部位。將損傷部位的促炎巨噬細胞、抑炎巨噬細胞、小膠質細胞、內皮細胞分離，經RT-PCR實驗發現抑炎巨噬細胞和小膠質細胞是產生M6T的主要來源細胞。

　　在體外實驗，M6T刺激的小鼠骨髓更早分化成巨噬細胞細胞，并且比單一細胞因子或IL4/IL13聯合誘導的M2型巨噬細胞表達更高的Arg1，Ym1和Fizz1分子標志物。有意思的是，RNA-seq數據提示經M6T聯合刺激的巨噬細胞被誘導性表達一部分小膠質細胞的特異性基因。

　　在體內對比TBI小鼠和給予外源性M6T預處理的TBI小鼠，發現M6T能促進小鼠腦損傷修復，并且腦損傷部位浸潤更多數量的抑炎型巨噬細胞。通過測序和GO pathway富集分析，發現M6T預處理的TBI小鼠損傷部位的巨噬細胞，高表達與TBI小鼠損傷部位的小膠質細胞類似的基因，而且這些基因與神經保護功能、血管生成、細胞遷移功能相關。更重要的是，在移植紅色熒光tdTomato+轉基因小鼠骨髓后構建TBI的小鼠，骨髓來源的紅色巨噬細胞大量浸潤到腦損傷部位，其中有一些浸潤的巨噬細胞形態的確類似小膠質細胞。

　　綜上圖所示：腦損傷微環境高表達的M6T促進外周產生單核/巨噬細胞，并吸引巨噬細胞遷移到腦損傷部位。這群巨噬細胞高表達抑炎巨噬細胞的標志性基因；有一部分被塑造成類似小膠質細胞；并且高表達M6T，形成正反饋環路塑造微環境和組織修復巨噬細胞，最終有利于腦損傷修復。這一發現為免疫治療腦外傷提供了新的思路。

　　胡錦教授團隊李智奇博士和王紅艷實驗室肖俊博士后、徐曉燕博士和李偉蕓博士是本文的共同第一作者。感謝中科院分子細胞卓越中心景乃禾研究員和周斌研究員、中科院神經所周佳偉研究員的合作，感謝胡蘋研究員提供tdTomato+轉基因小鼠模型（2015年王紅艷與胡蘋團隊合作發現T細胞分泌三種細胞因子促進肌肉損傷修復，Cell Res）。