基石藥業合作伙伴Blueprint Medicines近日公布了靶向抗癌藥pralsetinib（BLU-667）治療RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）I/II期ARROW臨床試驗的獨立中央審查頂線結果。結果顯示，在先前接受含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中，pralsetinib治療的客觀緩解率（ORR）為61%，且緩解持久，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。
此外，Blueprint Medicines還宣布，已啟動向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交pralsetinib治療RET融合陽性NSCLC患者的新藥申請（NDA），該NDA提交預計將在2020年第一季度完成。此外，該公司還計劃在2020年第二季度向FDA提交pralsetinib的另一份NDA，用于治療先前已接受過一種多激酶抑制劑治療的RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。之前公布的數據顯示，在先前接受過卡博替尼或凡德他尼治療的MTC患者中，pralsetinib治療的ORR達到了63%、疾病控制率（DCR）達到了94%。
pralsetinib由Blueprint Medicines設計，這是一種口服、強效、高選擇性的RET融合和突變（包括預測的耐藥突變）抑制劑。2018年6月，基石藥業從Blueprint Medicines獲得了包括pralsetinib在內的三種藥物在中國大陸、香港、澳門和臺灣的獨家開發和商業化授權，Blueprint Medicines保留這三款藥物在世界其他地區的權利。
Blueprint Medicines首席醫療官Andy Boral醫學博士表示：“隨著pralsetinib臨床數據的成熟，伴隨著對腦轉移的深層次和持久緩解以及強有力的證據，我們對pralsetinib為廣泛的RET融合陽性NSCLC患者提供持久益處的信心不斷增強，包括那些新診斷為不可切除性或轉移性疾病的患者。現在，有了強大的、經過獨立中央審查的頂線數據，我們深感緊迫，并已邁出了第一步，開始向FDA滾動提交NDA，以便使pralsetinib盡快上市，造福患者。”
pralsetinib治療RET融合陽性NSCLC的I/II期ARROW研究結果：
該研究中，患者接受pralsetinib每日一次400mg劑量治療：（1）在80例先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，獨立中央審查確定的ORR為61%（95%CI:50-72%）；總的來說，95%的患者腫瘤縮小，其中14%的患者腫瘤完全消退，中位DOR尚未達到（95%CI:11.3個月，不可估計）。（2）在26例初治（先前未接受治療）RET融合陽性NSCLC患者中，獨立中央審查確定的ORR為73%（95%CI:52-88%），12%的患者實現完全緩解（CR），所有患者腫瘤縮小。（3）該研究中的安全性與先前報道的一致，pralsetinib的耐受性良好，大多數不良事件為1或2級，所有入組ARROW試驗的患者中，僅有4%的患者因治療相關不良事件停止pralsetinib治療。
該研究的完整注冊數據集將在今年晚些時候的科學會議上公布。此外，Blueprint Medicines還計劃在2020年1月啟動III期AcceleRET Lung臨床試驗。該研究將評估pralsetinib一線治療RET融合陽性NSCLC患者延長無進展生存期（PFS）的潛力，并與含鉑化療（聯用或不聯用Keytruda）進行對比。
pralsetinib分子結構式（圖片來源：medchemexpress.com）
RET激活型融合和突變是許多癌癥類型的關鍵疾病驅動因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及約1-2%的NSCLC患者、約10-20%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者，而RET突變牽涉到約90%的晚期MTC患者。此外，在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中，也觀察到低頻率的RET改變，在耐藥、EGFR突變的NSCLC患者中也觀察到RET融合。
目前，還沒有批準的治療方法可以選擇性地靶向RET驅動的癌癥，盡管有一些批準的多激酶抑制劑（MKIs）的RET活性正在臨床試驗中進行評估。迄今為止，歸因于RET抑制的臨床活性對于這些經批準的MKI是不確定的，這可能是由于RET抑制不足和脫靶毒性。因此，對選擇性靶向RET改變和預期耐藥突變以提供持久臨床益處的精準療法存在著迫切的需求。
pralsetinib是一種口服（每日一次）、高效和高選擇性的靶向致癌性RET變異的在研藥物。Blueprint Medicines正在進行pralsetinib的臨床開發，用于治療RET變異的非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和其他實體瘤患者。美國FDA已經授予pralsetinib突破性療法認定，用于治療經含鉑化療進展的RET融合非小細胞肺癌、和需要系統治療且沒有可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療。
pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究團隊依據其專有化合物文庫所設計的。在臨床前研究中，pralsetinib針對最常見RET基因融合、激活突變和耐藥突變始終表現出次納摩爾水平的效價。此外，pralsetinib對RET的選擇性與已批準的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對RET有效性與VEGFR2相比有超過90倍的提高。通過抑制原發和繼發突變，pralsetinib有望克服和預防臨床耐藥性的發生。這種治療方法預期可以在攜帶不同RET變異的患者中實現持久的臨床緩解，且具有良好的安全性。