依據不同的MRI特點，將ADEM的鑒別診斷進行分類，若為多灶腦實質損害，需與MS、NMO譜病、原發中樞神經系統血管炎、紅斑狼瘡、白塞病、神經結節病、橋本氏腦病、線粒體腦病、病毒性腦炎相鑒別；若為雙側丘腦或紋狀體病灶，需與靜脈竇血栓、急性壞死性腦病、雙側丘腦膠質瘤、Leigh病、西尼羅河病毒腦炎、EB病毒腦炎、日本腦炎等鑒別；若為雙側彌漫性白質病灶，需與腦白質營養不良、中毒性白質腦病、膠質瘤病等鑒別；若伴有瘤樣脫髓鞘病變需與星形細胞瘤鑒別。下面重點介紹與病毒性腦炎、MS、NMO、原發中樞神經系統血管炎的鑒別。
ADEM與病毒性腦炎
二者均可出現發熱、頭痛、意識障礙和精神行為異常，但病毒性腦炎為病毒侵犯腦實質，腦實質損傷的癥狀更重更突出，腦脊液檢查病毒抗體滴度增高或病毒PCR陽性，腦MRI表現以皮層損害為主，而ADEM除腦損害外可出現視神經、脊髓和周圍神經的損害，腦MRI表現為彌漫性的長T1、長T2異常信號，以白質損害為主。二者對藥物治療反應不同，病毒性腦炎治療周期長、且易殘留認知障礙，而ADEM對激素反應多良好，預后較好。
ADEM和MS
首次發病的MS和ADEM需要鑒別，國際小兒多發性硬化研究組發表了ADEM和MS的鑒別診斷共識：ADEM 發病年齡較小，男女性別無差異，MS發病年齡多在少年以后，女性多于男性；ADEM多有前驅感染或疫苗接種，MS不一定有；ADEM多有腦病癥狀，可有癲癇發作，MS很少有；ADEM多為單相病程，MS多次發作；ADEM的MRI表現可見到灰白質大片病灶，好轉后病變可消失或顯著減小，MS隨時間進展多有復發和新發病灶出現；ADEM腦脊液白細胞常有不同程度增多，OB陰性；MS腦脊液白細胞很少超過50，OB陽性者多；對糖皮質激素的反應ADEM優于 MS。
復發型和多相型ADEM與MS有本質的不同，ADEM在復發間期沒有慢性脫髓鞘發生，而MS患者即使沒有臨床可見的發作，病理上也存在慢性炎性脫髓鞘。復發型和多相型ADEM的核磁特點與MS不同，ADEM患者的MRI病灶最終會完全消失或顯著好轉，而MS的患者會不斷出現無癥狀的病灶，累積到一定程度又出現癥狀；MS的病理和影像均表現為邊緣清晰的斑塊。Mikaeloff 等通過對132名兒童患者隨訪5年余發現復發（相同或不同部位均可）與以下因素相關：視神經受累、脫髓鞘病家族史、核磁符合Barkhof多發性硬化的標準，以及首次發作后未遺留后遺癥。
ADEM 與NMO譜病
NMO的腦損害包括丘腦、間腦、三四腦室及側腦室旁，累及間腦和丘腦時可出現意識障礙和認知障礙，因此首次發病的NMOSD伴有間腦或丘腦損害、或彌漫性腦白質損害者，很難與ADEM鑒別，ADEM更易累及皮層灰質、灰白交界，病灶散在、多發，而NMO多累及水通道蛋白周圍腦室-導水管-中央管旁組織；另外，NMOSD患者AQP-4Ab多陽性，而ADEM者多為陰性。近來有以ADEM的臨床和影像表現首發的NMOSD的報道，說明密切隨訪的重要性。
ADEM與原發中樞神經系統血管炎
原發中樞神經系統血管炎的特點包括：間斷或持續的頭痛，伴有局灶或多灶的神經功能缺損，是慢性復發性疾病，可累及灰白質，由于是小血管炎血管造影多正常，腦活檢有助于診斷。
