卡博替尼晚期腎癌一線治療又添新證

　　VEGFR靶向治療已經成為目前晚期腎細胞癌（RCC）的一線治療方法，其中舒尼替尼和帕唑替尼是最常用的方案，在所有風險組的人群中平均無進展生存期（PFS）是8~11個月。

　　RCC的主要發病機制是VHL腫瘤抑制基因失活，VEGF信號通路上調，這位VEGF靶向治療提供了分子基礎。除了VEGF信號傳導之外，MET和AXL也與腫瘤進展相關。

　　卡博替尼是MET、AXL和VEGFR2的口服抑制劑，基于Ⅲ期METEOR試驗的結果，已被批準用于先前抗血管生成治療后的晚期RCC患者。

　　隨機、開放標簽II期CABOSUN試驗比較了卡博替尼與舒尼替尼作為高危或中危（IMDC標準）的轉移性RCC初始靶向治療的效果。 卡博替尼與舒尼替尼組的PFS分別為8.2個月和5.6個月（HR 0.66； 95% CI,0.46-0.95, p = 0.012）。近期 European Journal of Cancer報道了研究的最新結果。

　　研究內容

　　CABOSUN是一項在美國77個中心進行的試驗，從2013年7月9日至2015年4月6日，共納入157名高危或中危的晚期初治患者（ECOG PS 0-2），隨機分配到卡博替尼組（每日60 mg）或舒尼替尼組（每日50 mg），服用4周然后停用2周。

　　根據IMDC標準，81％的患者為中危，19％為高危。25％的患者以前沒有進行腎切除術，36％有骨轉移，73％有兩個或更多的轉移部位。83％的患者確定了腫瘤MET狀態；所有隨機患者中有39％為MET陽性，44％為MET陰性。

　　通過獨立的放射學審查委員會（IRC）評估報告PFS，每個IRC的ORR和更新的總體生存期（OS）。主要終點是PFS，次要終點是ORR、OS和安全性。

　　研究結果

　　截至2016年9月15日，卡博替尼組10例（13％）和舒尼替尼組2例（3％）患者仍在進行研究治療（圖1）。平均隨訪時間為25.0個月（IQR 21.9-30.9）。

　　IRC的審查顯示，使用卡博替尼可以顯著改善PFS。卡博替尼組的中位PFS為8.6個月，而舒尼替尼組為5.3個月（HR 0.48； 95％CI 0.31-0.74； P =0.0008）。

　　基于分層因子和MET表達水平的亞組的相對治療效果與整體人群的結果一致。對于MET陽性患者（n = 62），卡博替尼組中位PFS為13.8個月，舒尼替尼組為3.0個月（HR 0.32 ；95％CI 0.16-0.63）。對于MET陰性患者（n = 69），卡唑替尼組中位PFS為6.9個月，舒尼替尼組為6.1個月（HR 0.67 ；95％CI 0.37-1.23）。

　　中位隨訪3年后，卡博替尼組中位OS為26.6個月，而舒尼替尼組為21.2個月（HR 0.80； 95％CI 0.53-1.21）。與舒尼替尼相比，卡博替尼的總有效率（ORR）增加了一倍（20％ vs 9％）。

　　卡博替尼組和舒尼替尼組的中位治療持續時間為6.5個月和3.1個月。 卡博替尼組36名（46％）和舒尼替尼組25名（35％）患者經歷了劑量減少。卡博替尼日均劑量為50.3mg（IQR 41.8-60.0），舒尼替尼為44.7mg（IQR 35.1-50.0）。

　　16例（21％）使用卡博替尼和16例（22％）使用舒尼替尼后因不良事件中斷治療。任何等級和3或4級的不良事件在兩組之間是相似的。

　　結論

　　獨立評估證實了PFS的研究者評估結果，與舒尼替尼相比，卡博替尼治療作為高風險或中度風險晚期RCC的初始全身治療，顯著延長了每次IRC的PFS。支持卡博替尼可作為晚期RCC中危或高危患者的首選治療方案。

　　與舒尼替尼相比，使用卡博替尼帶來的PFS改善，可能部分歸因于卡博替尼除VEGF受體外，還對MET和AXL有抑制作用。 基于MET表達水平的PFS亞組分析支持卡博替尼優于舒尼替尼（HR<1），無論MET狀況如何。

　　2016年4月FDA批準卡博替尼用于mRCC的二線治療，是首個同時改善ORR、 PFS和OS的藥物，其適應癥在2017年擴大到mRCC的一線治療。最新的NCCN指南將卡博替尼作為mRCC患者一線與二線推薦，EAU指南中僅作為二線治療推薦。