連接橋改變PEG修飾葡激酶藥用性質研究獲進展

　　聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修飾技術已經被廣泛應用于改善蛋白質藥物的理化性質和藥用功能。PEG修飾可有效提高蛋白質藥物在體內的循環半衰期、增強其對蛋白水解酶的抗性、降低免疫原性。但是，由于PEG鏈對蛋白質表面的空間屏蔽作用，影響了蛋白質藥物與其受體的相互作用，從而引起蛋白質藥物的生物活性降低，甚至完全喪失。因此，需要保持PEG修飾蛋白質藥物的生物活性，同時提高蛋白質藥物的循環半衰期。

　　中科院過程工程研究所胡濤課題組以葡激酶為模式蛋白，研究了PEG與葡激酶之間的連接橋對PEG構型的影響，進而提高蛋白質的生物活性和循環半衰期。首先，利用在遠離葡激酶活性區域的C末端引入半胱氨酸。然后，分別以苯基、丙基和戊基為連接橋，將分子量為20 kDa的PEG定點連接到葡激酶的C末端。研究表明，剛性疏水的苯基可形成致密的PEG構型，而柔性的丙基和戊基可形成疏松的PEG構型。對于遠離活性中心修飾的葡激酶而言，致密的PEG構型比疏松的PEG構型能有效提高葡激酶的循環半衰期、增強胰蛋白水解酶抗性、降低免疫原性，同時更大限度地保持了葡激酶的生物活性(比疏松PEG構型的相當活性高15%)。上述研究成果已發表在Biomacromolecules(2013, 14(2): 331-341)。

　　本研究為提高PEG修飾蛋白質藥物的生物活性提供了新的研究思路，特別是對于PEG修飾底物或者受體分子量高的蛋白質藥物具有重要意義。

過程工程所連接橋改變PEG修飾葡激酶藥用性質研究獲進展