劉楠博士揭示皮膚衰老由膠原蛋白COL17A1驅動的機制

　　衰老理論認為：當機體的防衛和修復機制發生缺陷后會導致損傷不斷積累從而引起衰老的發生【1】。因此修復和衰老之間存在著一種平衡，而維持這種平衡則需要細胞有效地修復DNA的損傷，當損傷無法修復時則需要清除這些受損細胞【2】。成體干細胞對于補充組織中被清除的細胞至關重要，但是隨著年齡的增長、干細胞的耗竭以及衰老細胞的積累，成體干細胞的能力也會逐漸下降【3】。

　　皮膚衰老的特征包括皮膚變薄、脆弱、傷口愈合延遲以及皮膚細胞（如角化細胞和黑素細胞）含量減少，同時還伴有成體干細胞減少。然而關于干細胞如何參與衰老以及在衰老中的動態變化卻不甚清楚。在更新的組織中，干細胞會經歷“干細胞競爭（stem cell competition）”，即一些干細胞會發生克隆性增殖而另一些干細胞不會增殖【4】。這一現象對于維持組織健康具有一定影響，但是這一過程是否與選擇性清除壞損細胞有關仍不清楚。

　　2019年4月4日，東京醫科齒科大學Emi K. Nishimura（西村栄美）教授（論文第一作者為劉楠博士）在Nature發表文章Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing，提出由膠原蛋白COL17A1驅動的干細胞間競爭對于維持小鼠的“年輕態”皮膚至關重要，但是隨著時間的推移，這種競爭也會導致皮膚老化。同時這項研究還鑒定出了可能代表著一種全新的抗老化干預手段的化合物。

　　西村栄美及同事研究了干細胞間競爭在小鼠尾部皮膚老化中的作用，小鼠尾巴上的皮膚與人類皮膚有很多共同點，而且也以類似的方式老化。作者表明干細胞間競爭由膠原蛋白COL17A1驅動，而COL17A1的表達隨著年齡的增長而下降。他們觀察發現，COL17A1的表達在不同干細胞間存在差異，COL17A1表達水平較高的干細胞會牢固地錨定于基底膜，且對稱分裂，會將附近COL17A1表達水平較低的細胞排擠出去。這樣的細胞間競爭有助于維持皮膚的整體結構和完整性。但是，COL17A1的表達會隨年齡增長而下降，也會因為應激（如氧化或紫外線輻射）而下降。最終，所有干細胞中的COL17A1表達水平都下降，皮膚隨之老化。

　　最后作者還鑒定出了兩種能維持人體角化細胞內COL17A1表達的化合物——Y27632和夾竹桃麻素。這類藥物也可以促進小鼠的傷口愈合。

圖片引自Nature同期配發的View & News

　　值得一提的是，Nature同期配發了題為How skin eliminates unfit cells的Veiw & News的文章，高度評價了上述工作。

　　總之，這項研究結果揭示了干細胞間競爭和COL17A1對于皮膚穩態及老化的重要影響，代表著皮膚再生和抗老化藥物研究的一大重要進展。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7

　　參考文獻

　　1. Medawar, P. B. An Unsolved Problem of Biology (Published for the College by H. K. Lewis, 1952).

　　2. Martincorena, I. & Campbell, P. J. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science 349, 1483–1489 (2015).

　　3. Goodell, M. A. & Rando, T. A. Stem cells and healthy aging. Science 350, 1199–1204 (2015).

　　4. Stine, R. R. & Matunis, E. L. Stem cell competition: finding balance in the niche. Trends Cell Biol. 23, 357–364 (2013).