Illumina傳奇（二）：基因組學領域的巨無霸

Illumina的圣地亞哥總部與硅谷的科技園有些相似。走廊上非常明亮，即使是霧天也不例外，空間寬敞可以供員工們工作、喝咖啡和自助用餐，不過食物并不是免費的，這在一定程度上證明了資源被有效利用。高層管理人員與其他人一起在隔間工作，沒有專門的辦公室。在deSouza擔任CEO的第一周，他將行政樓層的隔間面積進一步縮小，以便更容易協作。高層人員也減少了日歷上安排的時間，讓任何人都能提出問題或建議。

Illumina不管是現在還是以前的員工都稱贊他們的前任CEO Flatley，他們認為他保持了公司的“創新文化”，特別是公司增長到5,000名員工，年收入超過20億美元。不過在2003年，也就是公司剛剛成立五年，它幾乎沒有獲得利潤，還面臨一些資金充足的大公司的激烈競爭。

在Flatley做出購買Solexa的戰略決策后，這一切開始改變。Solexa是一家英國生物技術創業公司，提出了一種“邊合成邊測序”的新穎方法。從2007年開始，Illumina的研究人員改進了核心技術，同時公司建立了一個全球分銷網絡。高管團隊修改了一些流程，以便在多個地方快速開發新產品。

“當我們的人才、流程和產品開發戰略結合在一起時，我們形成了這種令人難以置信的創新能力，”

Stuelpnagel回憶道。“這是一種創新的文化，在部分程度上被其他試圖超越我們的健康偏執所推動。”五年內，許多當時的競爭對手離開或被收購，比如羅氏（它一度曾是一個潛在的買家）和Complete Genomics。

到了2009年，Flatley提出了一個想法，在現場設立一個聯邦認證的實驗室來測試新的硬件，展示新一代測序可以實現什么，甚至偶爾協助解決醫學病例，從而獲得優勢。

為了向其他人開放全基因組測序，Flatley發起了一項名為Understand Your Genome Project（UYG）的消費者基因組推廣行動，它提供比23andMe或Ancestry更深度的測序，（在這種情況下，需要醫生處方）。參與者花費不到3,000美元，可了解他們是否耐受某種藥物，如華法林，或是否帶有基因突變，表明他們有可能患上乳腺癌或卵巢癌。Illumina參與UYG的全職遺傳咨詢師Erica Ramos表示，他們發現大約2%的人帶有重要變異。“我們想要做的是在實踐中提高對基因組學的認識，”她說。

開展DNA測序的內部實驗室里放滿了嗡嗡作響、大小不一的計算機。HiSeq X Ten大小就像辦公室的復印機，每套儀器的售價超過1,000萬美元。目前全球有35家客戶擁有這些儀器，包括悉尼的Garvan醫學研究所和馬薩諸塞州的Broad研究院。他們有時被稱為“X Ten俱樂部”。

一些低端儀器適合更有針對性的應用，它們像臺式計算機那么大，主要銷售給分子生物學家、病理學家和腫瘤學研究人員，價格在5萬美元左右。

憑借出售給學術界、制藥公司、生物技術公司等機構的儀器，Illumina已經占據了測序市場的70%以上。在擔任CEO期間，Flatley在嚴格管理產品上建立了良好的聲譽，最后高潮是在2014 Illumina宣布成為實現1,000美元的基因組測序的第一人。

“現在，Illumina在基因組學領域就像一個巨無霸，”23andMe的研究主任Joyce Tung在被問及Illumina的影響時這樣回答。

“我還未遇到過Illumina以外的其他（測序）儀器，”由風投公司Andreessen Horowitz注資的基因組學創業公司Freenome的聯合創始人兼CEOGabriel Otte補充說，“我的博士學位是基因組學。”

一些生物技術專家懷疑，在未來幾年，隨著價格進入穩定階段，并有可能進一步下降，核心技術最終將被商品化。不過Flatley認為這為時尚早。“很長時間以后才會發生。”

如今，Illumina正面臨來自賽默飛世爾科技的強有力競爭，這家位于馬薩諸塞州的公司銷售生物技術方面的一切產品，包括從反興奮劑分析到轉基因作物生產。Illumina不久以后將面臨歐洲供應商QIAGEN的競爭，因為它正進入這個臨床市場。在更多細分領域還有一些新興的競爭對手，例如“長讀取”測序技術的制造商，這些技術適用于查看一些導致癌癥等疾病的染色體結構問題，以及檢測一些短讀取方法可能錯過的遺傳性疾病。

一個潛在的競爭對手是英國的創業公司Oxford Nanopore，它生產小型的便攜式測序儀，據說能夠提供實時報告，并在現場使用，包括國際空間站。Oxford Nanopore的技術是當核苷酸穿過微孔時，通過測量電流的改變而讀取長鏈的DNA。批評家們認為這項技術缺乏準確性，但它在疾病快速診斷如寨卡病毒診斷等應用中展示出希望。

與我對話的十幾名專家認為，Illumina不大可能在不久后被Oxford Nanopore或其他任何創業公司所淘汰。部分原因在于Illumina在研發上投入巨大，而一些生物技術創業公司如10x Genomics正在建立應用，以便增強Illumina測序儀所能收集的信息。另一個原因是，與之前的許多競爭對手一樣，Illumina表示它很樂意通過訴訟來保持競爭力。

Illumina 2009年向Oxford Nanopore投資了超過1800萬美元，2010年又投資了一定金額，但在今年早些時候，它向Oxford Nanopore提出訴訟，聲稱這家英國公司的技術包含了從其ZL中竊取的信息。Oxford Nanopore作出回應，并給美國國際貿易委員會寫了一封信，聲稱這項訴訟類似于“限制智能手機的交易，因為市場上有大型機和臺式機。”這家公司還告訴委員會，Flatley之前曾作為顧問，參與其董事會。一些外部觀察家猜測，真正的斗爭是Oxford Nanopore的技術是否有一天會取代Illumina，在測序市場提供硬件和服務。這場訴訟在8月和解。

其他人認為，這種訴訟在生命科學領域是常有的事。例如，當Illumina還是弱者的時候，它也曾被許多大型對手起訴。大型的生物技術公司面臨股東的壓力，希望擴大業務，并避免創業公司的競爭。

以它現有的地位，Illumina對幾乎每一家基因組學公司來說亦敵亦友。即使在我采訪的人中，也有一些人擔心Illumina會侵犯其領地，但不愿意公開談論這些。

“當Illumina進入臨床市場，它正在開啟一些艱難的對話，”Groberg說。

Illumina的準則之一是它不會與客戶競爭，這是我在報道這個故事時反復聽到的。不過，當談及其在生殖健康領域的新商業冒險話題時，這個概念似乎被打破了。

2013年，Illumina以3.5億美元收購了Verinata Health公司。這引起了業界的強烈反應，一位高管認為此舉是“令人費解的”，因為在無創產前檢測（NIPT）領域，Verinata是Illumina多個客戶的直接競爭對手。無創產前檢測是一種通過分析在母親血液中循環的胎兒DNA的技術，可了解胎兒的染色體疾病。這個市場的規模預計達到10億美元，每年出售近100萬份檢測。

我詢問了Illumina首席商務官Christian Henry，收購Verinata的意圖是否是成為其他NIPT供應商的主要競爭對手，其中一些供應商如Natera可是Illumina最大的客戶。“我們在多大程度上與客戶競爭，這是一個基本問題，”他謹慎地回答。

Henry強調，公司正在嘗試“拿捏尺度”，避免直接銷售給醫生。相反，Illumina選擇出售給那些希望使用設備的實驗室或其他NIPT公司。不過，考慮到這個領域已經如此擁擠，并充滿訴訟，也就不難看出為什么其他NIPT公司會感到威脅。“Illumina認為，它希望向所有實驗室普及推廣‘提供這些NIPT檢測’的能力，但你可以跟隨任何人，”Groberg補充道。