呂志民團隊等發現腫瘤細胞特異性脂質合成代謝機制

　　 4月8日，浙江大學醫學轉化研究院教授呂志民團隊等在《自然》在線發表研究論文，揭示了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制。

　　該研究不僅闡明了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制，首次發現了糖異生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1（PCK1）具有蛋白激酶活性，而且揭示了PCK1以三磷酸鳥苷（GTP）作為磷酸基供體對蛋白底物進行磷酸化，這有別于普遍的以三磷酸腺苷（ATP）作為磷酸基供體的蛋白激酶。同時研究也論述了PCK1的內質網易位是腫瘤細胞協同調節糖異生降低和脂質合成激活的重要分子機制。

　　“這項研究讓人類對腫瘤代謝的認知又邁出了一步，為制造高效低毒的腫瘤藥物尋找新出路。”呂志民表示，這項研究不僅為癌癥的個體化治療提供了新的代謝標記物和分子靶點，而且對靶向腫瘤脂代謝的藥物研發具有重大的指導意義。

　　生物體內所發生的用于維持生命的一系列有序的生化反應統稱為代謝，在生命體中，脂質的合成與蛋白質、核糖核酸的合成同樣重要。脂質是細胞膜的組成部分，是能量的來源，也是信號傳導的“信使”。

　　在正常的細胞中，脂質合成受到負反饋調節。當正常細胞的脂質到了一定水平，無法進入細胞核傳達生產脂質的指令，脂質合成也就被抑制了。

　　相反，當細胞中脂質含量較低時，INSIG1/2鎖住的SREBP被釋放，使其從內質網轉移到高爾基體，經過剪切后轉移到細胞核中激活脂質合成相關基因的轉錄，讓脂質合成工廠“恢復生產”。因此，INSIG1/2是脂質合成的重要開關，其意義在于可以避免浪費過多資源，起到自我保護、自動調控的作用。

　　然而這套機制在腫瘤細胞中失靈了。脂質合成就像脫韁的野馬，源源不斷地為腫瘤細胞的快速增殖提供物質和能量。

　　那么，腫瘤細胞脂質合成代謝中的負反饋調節是如何被去除的呢？

　　呂志民團隊把目光放在了PCK1上。糖異生和糖酵解是兩個相互抑制的反應，前者合成葡萄糖，后者把葡萄糖轉化成能量。

　　腫瘤細胞需要抑制糖異生并激活糖酵解以產生充足能量。浙大研究人員發現，腫瘤細胞把原本在細胞質中發揮正常糖異生代謝酶功能的PCK1“招致麾下”，促使它完成角色轉換，幫自己工作。

　　最終，PCK1搖身一變，以GTP作為磷酸基供體磷酸化INSIG1/2，使其與細胞內脂質的結合出現障礙，進而促進SREBP信號通路的激活及腫瘤細胞的脂質合成。

　　團隊研究人員在動物實驗和肝癌臨床樣本分析中揭示了PCK1-INSIG1/2-SREBP信號通路不僅促進了肝癌的發生發展，而且與肝癌患者預后和生存期密切相關。團隊又進一步在肺癌、膠質瘤和黑色素瘤臨床樣本中做了研究，得到了同樣的結果。

　　腫瘤的大量基因突變及特有的微環境，往往導致代謝酶原有的功能改變并賦予其新的非經典功能。

　　繼發現糖代謝酶PKM2、PGK1和KHK-A的非代謝酶活性在腫瘤發生中的重要作用之后，該研究是呂志民團隊發現的第四個具有蛋白激酶活性的代謝酶。