禮來chorus新藥研發模式為何會如此高效？

　　Nature reviews Drug Discovery 2015年1月的文章，講Eli1新藥研發模式在新藥研發中的經驗。Chorus: 是Eli Lily下的機構，屬于10年前各大藥企希望提高研發成功率的創新舉措下的產物。

　　有幾個數據：

　　1.Chorus10年終總共有15-17個項目開發，這些項目都來自Lily，而且大多數是Lilly不看好的項目，所謂"below the radar“或者“deprioritzied assets“。十年中，總共有23%的項目進入了臨床III期，這個數據已經比行業平均成功率高（粗略估算行業平均數據，傳統研發歷經同樣的階段后，大約只有16%的項目能進入臨床III期）。考慮到這些項目本身不算優質，這個成功率就很好看了。

　　2.時間：經歷同樣階段的研發，行業平均數據需要48個月，4200萬美元；Chorus只需要2個月，630萬美元。而根據文中提供的數據，一個新藥每晚1年上市，會造成10億美元的收入損失。因此Chorus模型不僅在研發效率和成本上遠遠高于傳統研發，還為公司創造了額外的收益。

　　那么為何Chorus模式能區別于傳統研發?

　　1. 集中研發計劃，盡快解決最關鍵的不確定性（killerexperiment），比如在藥代有缺陷的分子和結果未能達標的分子（原文舉例說明）；原文也提到臨床前研發結果有時候看起來很好，但是如果未經統計學驗證其有效性，在后續研發中多半要吃癟；如果動物模型無效，那人身上多半無效。另外，原文也提到他們從lily接手項目前，希望Lily能提供足夠的POM(Proof of Mechanism)數據: apparent windowbetween target engagement, safety limits, practical dose regimen, manageabledegree of PK/PD variablity. 雖然在進入這個階段前，研發數據可能不全面，但是有問題的分子應該中止研發，如輝瑞所提出的存活三要素：fundamental PK/PD principles of exposure at the site of action,target bindling and expression of functional pharmacological activity. 這些要素決定了項目能否最終通過臨床試驗。引入可比藥物PD數據對比，也有助于判斷項目是否繼續。總之將風險和判斷都前移。而POC的研究結果，數據必須提供足夠的有效性和安全性以決定項目的進程。

　　2. 保持項目研發的公正性（所謂truthseeking）。對此我的理解是，大藥企也是人所組成，也有部門的利益糾葛，再加上當項目的研發進展牽扯到公司市值管理和資本市場預期后，就會出現II期結果不好的項目仍然強上III期，最后慘敗的結局（AZ和Lily這幾年都有III期項目終結的例子，而那幾個項目照我的理解是因為對靶點的機制理解仍然不夠，現有假說有缺陷）。此外文中還提到Chorus模式下，并不急于在早期就確定適應癥和靶點人群，而是驗證靶點機制的清晰有效，至于靶點的人群和適應癥，是Chorus和Lily談判討論決定。

　　3.對驗證臨床假說無直接相關的研發，推遲進行（限制所謂的平行進展），直到關鍵風險釋放后。以避免不必要的開支。

　　4. 人員組成小而富有經驗：整個Chorus模式下，只有40人。并且整個組織扁平化，避免層次匯報造成的拖延和官僚扯皮，避免管理上的遺漏。盡可能外包不關鍵的研發。研發工作設立標準流程（SOP)。允許人員在采購和外包上有獨立簽署合同的權利。

　　Chorus的團隊構成：

　　團隊人員都具有豐富經驗，并涵蓋了多個專業方向。在組織結構上做到單一層級匯報并由此人統一向Lily匯報。單個項目由一個兩人小組負責，兩人小組里一人負責科學層面，有早期藥物研發和設計臨床試驗的背景；另一人負責臨床試驗管理，供應商管理。此二人負責時間、預算、并與別的組員合作。此二人小組同時負責3個項目的進展。并且得到別的成員的支持；另外Chorus模式會從外部尋求包括療效和功能方面的人員的支持，甚至包括藥物的合成，也是外包完成。

　　有趣的是，Chorus模式如此富有成效，此模式的創建者和曾經的直接負責人Steven M Paul卻在2-3年前離開Lily，據說是公司政治的結果。而Chorus模式最初的40人里，有20人已經離開，自己成了一個bio-tech 的基金。

　　所以難怪此文的作者會在學術期刊里寫出下列文字：Chorus model .....provide clear evidence to refute the decade-longmyth that the chorus....creates value in short term ....only destroyvalue...... 并且在原文中直接指出，大型機構本身是反創新的，實際上讀完此文。我的粗淺體會：

　　1. 藥物開發必須尊重客觀規律，尊重科學事實，對靶點不清晰，機制不明確的藥物就應該盡早中止。

　　2. 大型藥物公司的傳統模式里，人員組織層級的臃腫是藥物研發進程緩慢的主要原因，公司政治更加惡化了這一局勢。如果這一點不改變，藥物研發高成本的趨勢不會好轉。

　　反過來，不知道是否可以把今日如日中天的celgene的商業模式，看成是強化放大版的Chorus?