中國醫藥企業收到FDA警告信5大原因

　　美國食品藥品監督管理局（FDA）警告信是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業或個人的第一官方告知書。FDA檢查官員對醫藥產品生產企業質量保證體系進行現場檢查，并以483表的形式要求企業解釋檢查中出現的問題。若得不到滿意的解釋，即發出警告信，意味著FDA將拒絕此企業產品進入美國市場，并且建議不批準所有使用此企業產品生產的新藥申請。

　　我國企業收到警告信的主要原因有如下幾點。

　　1、人員和培訓

　　質量保證部門和質量控制部門負責人學歷、經驗不足，或與從事的工作不符，沒有經過相應的培訓，不能滿足生產和質量保證的需要。

　　FDA并不強制規定質量保證部門和質量控制部門人員的學歷和經驗，但會根據現場檢查中發現的問題對人員的資歷提出質疑。例如，FDA在檢查某廠時發現其質量保證部門出現的所有問題都涉及化學和微生物學領域，進而審查了工廠的質量管理人員組織情況，發現質量保證部門和質量控制部門的所有人員中，只有2人具有工科學士學位，1人具有中專學歷和執業藥師資格。

　　此外，FDA檢查官通過現場提問發現，從事檢驗分析的檢驗員及質量控制部門負責人都不能正確回答與產品質量檢驗相關的問題，明顯缺乏適當的化學和微生物學知識技能的培訓。結合以上兩方面情況，FDA認為此廠人員資歷及后期培訓都不能滿足產品的生產需要。

　　2、記錄

　　記錄是對醫藥產品生產和質量管理過程最直接、最真實的反映，因此FDA非常重視對記錄的審查。某些企業記錄的真實性、準確性、及時性和完整性不能令FDA滿意。例如FDA檢查某廠記錄時發現記錄的新舊程度、簽名筆跡均存在疑點，由此推定此廠的記錄缺乏真實性。任意丟棄、篡改原始記錄的問題在FDA給中國企業的警告信中時有提及。

　　3、驗證

　　驗證是GMP實施中的難點，也是FDA的檢查重點。FDA給中國企業的警告信中對工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證等方面的缺陷都有涉及。問題最多的是分析方法驗證，其中又以驗證參數設置不合理和缺項最為常見。例如，FDA發現某企業分析方法驗證中缺少準確性這一驗證參數，從而認為其分析方法不可靠，通過此套分析方法檢驗合格的藥品質量不可信。另一企業也是由于系統適應性試驗驗證參數不全而受到FDA警告。

　　4、實驗室管理

　　實驗室管理是FDA檢查的另一重點。實驗室中的藥品質量檢驗操作較一般生產操作更為復雜，對人員素質的要求較高。而我國醫藥企業檢驗員專業素質普遍偏低，檢驗的實際操作與SOP不符，分析檢驗方法與DMF不符等現象較為常見。

　　5、溝通

　　從警告信內容中反映出中國企業普遍缺乏與FDA溝通的能力和經驗。FDA發現企業CGMP方面的問題后首先會以483表的形式列出所有問題，并給企業一段時間進行改正和彌補。FDA不但希望企業能夠及時彌補這些缺陷，還希望企業能夠將改進和彌補的情況如實全面地向FDA匯報。而中國企業往往忽略了與FDA的溝通，從而失去避免收到警告信的最后機會。例如，FDA對某企業提出了人員培訓不足的問題后，該企業雖然按照FDA要求對人員進行了重新培訓，但在483表中僅簡單說明此事，并未說明詳細培訓計劃及完成時間等細節，以致FDA懷疑其彌補行為的可信度，仍然對此問題給予警告。

　　結論

　　警告信是經FDA高層核準發布的，具有嚴肅性、權威性，其內容反映的問題有一定的代表性。警告信所反映的問題從宏觀層面上看，可以發現國際制藥工業產品質量控制的趨勢和普遍存在的問題；從微觀層面上看，可以從FDA的監管重點、意圖和現場檢查的思路，分析企業在質量管理體系方面存在的問題和改進的辦法。

　　我國企業的制劑和原料藥生產質量管理水平與美國行業水平相比還存在較大差距，應盡快提高；我國醫器械生產企業質量管理水平與美國的差距稍小，應把握時機，積極學習國外先進管理經驗和技術，進一步提高。醫藥產品生產企業在完善自身質量保證體系的同時，應注意提高與FDA等國外藥事管理部門溝通的能力，積累溝通經驗，為我國醫藥產品全面走向世界打好基礎。