楊芃原：微流控技術有望十年內得到普遍應用

【導語】微全分析系統自90年代提出以來，目前已發展成為當今世界上最前沿的科技領域之一。憑借其高通量、低消耗的技術優勢，將為生物醫藥、新藥合成篩選、臨床診斷等領域的研究和產業化打開一扇通往美好明天的大門。在第六屆微全分析學術會議期間，分析測試百科網記者有幸采訪到復旦大學的楊芃原教授，作為國家973項目“微流控學在化學和生物醫學中的應用基礎研究”首席科學家以及此次大會的承辦人，楊教授將從他的視角為我們介紹國際和我國微全分析領域的發展現狀和前景。

 

復旦大學化學系 楊芃原教授

　　微全分析系統發展的三大里程碑

　　MEMS技術的興起

　　楊教授首先指出，90年代初期興起的MEMS(微機電系統)技術是微全分析系統領域發展的第一大里程碑，MEMS融合了微電子與精密機械加工技術，包含微傳感器、微執行器及信號處理、控制電路等，利用三維加工技術制造微米或納米尺度的零件、部件或集光機電于一體，完成一定功能的復雜微細系統，是實現“片上系統”的發展方向。

　　MEMS技術的實質是半導體工藝，可以將三極管的尺寸做到比硅粒還要小，利用該項技術可以研制出基于半導體工藝的一些器件，例如轟動一時的小型直升飛機、小型齒輪的推出等。MEMS技術最大的優勢在于可將所有的器件不僅能夠呈現出一層，還可實現多層豐富的立體結構。

　　楊教授告訴我們，當今MEMS技術最有代表性的部件為壓力傳感器，MEMS壓力傳感器可以用類似集成電路(IC)設計技術和制造工藝，進行高精度、低成本的大批量生產。相對于傳統的機械量傳感器，MEMS壓力傳感器的尺寸更小，最大的不超過1cm，使性價比相對于傳統“機械”制造技術大幅度提高。

　　MEMS與高分子化學技術的結合

　　第二大里程碑則是MEMS與高分子化學技術的結合。僅僅采用半導體工藝研制的芯片不能完全滿足化學家和生物學家的要求，化學材料芯片(即高分子芯片)的問世是微全分析領域的一項突破性進展，現已成為微全分析系統的核心器件。

　　Lab-on-a-chip(芯片實驗室)概念的提出

　　微全分析系統在應用上的貢獻則是90年代末期Lab-on-a-chip(芯片實驗室)概念的提出。“Lab-on-a-chip” 是以芯片為平臺的微全分析系統，它是把生物和化學等領域所涉及的樣品制備、生物與化學反應分離與檢測等基本操作單元集成到一塊幾平方厘米的芯片上，用以完成不同的生物或化學反應過程，并對其產物進行分析的一種技術。通俗言之，就是將生物實驗室、化學實驗室和醫學實驗室等搬到一個芯片上，取代實驗室中各種各樣的器件、管道等。目前主要通過微陣列和微流控這兩種方式來實現。

　　Lab-on-a-chip 概念一經提出，迅速獲得全球科學和產業屆推崇，如：2004年9月美國Business 2.0雜志的封面文章稱，芯片實驗室是“改變未來的七種技術”之一。2001年創刊的《Lab on a chip》(芯片實驗室)期刊現在影響因子已達6.5。楊教授還特別指出，在2006年7月出版的《Nature》上，共發表了包含有7篇述評文章的“芯片實驗室”專輯，非常系統地敘述了微流控芯片的研究歷史、現狀和應用背景。

　　將微流控技術應用于生物醫學的研究領域

　　疾病診斷和藥物篩選是現代生物醫學研究中的兩個重要課題，對提高人類的健康水平和生活質量起著至關重要的作用。我國作為一個發展中的人口大國，面臨很大的醫療衛生方面的壓力，迫切需要發展快速準確的疾病診斷新方法和研發高通量高內涵新藥。藥物篩選是新藥開發的關鍵步驟，細胞水平篩選因其更接近于生理條件，準確率高，干擾因素少，正逐步成為藥物篩選的主流。

　　國家973項目“微流控學在化學和生物醫學中的應用基礎研究”以圍繞微流控技術高通量和低消耗的兩個基本特征，在微流控學理論、微流控技術和技術及其應用三個層次開展深入系統的研究，發展面向國家重大需求的高通量低消耗的微流控反應、分析、診斷和篩選新理論、技術和應用。使我國在傳染性疾病的診斷、藥物分子合成與篩選、細胞和分子功能研究中取得新突破，邁上新臺階。楊教授作為該課題的首席科學家，首先向我們簡要介紹了整個項目的研究進展。

　　973項目“微流控學在化學和生物醫學中的應用基礎研究”共設置有7個課題：包括微流控系統介質輸運與控制理論;高性能微流控芯片/器件的制備方法及相關理論;高速及多通道陣列微流控分離檢測新方法的研究;微流控學的化學合成方法;藥物高效篩選的微流控新方法及其應用研究;分子功能和藥靶研究的微流控新方法;傳染性疾病診斷微流控新方法及其應用研究。主要解決的關鍵科學問題是尋求和研究在微流控通道內實現高通量、低消耗和低成本的化學合成、藥物篩選、疾病診斷的微流控學理論、技術和方法學。

　　楊教授作為此項課題的首席科學家，組織了由復旦大學、南京大學、浙江大學、大連理工大學、中科院化學所、科學院大連化學物理研究所、清華大學、武漢大學八家單位的強大研究團隊，主要學術骨干均來自化學、醫學、生物學、藥學、物理學和力學工程學等交叉學科，研究骨干中有4位國家杰出青年基金獲得者。

　　楊教授本人所在研究小組主要從事生物醫學領域中蛋白的研究，在這里筆者也了解到其課題組在微流控技術方面的最新研究進展。

　　微流控快速在線酶解技術

　　楊教授首先向我們介紹了由其課題組開發的微流控快速在線酶解技術。酶解是蛋白質組分析的重要前處理方法，傳統的酶解常需在37℃下進行12小時(即過夜)，在蛋白質組學研究中是一個耗時較長的過程。課題組創新地將酶用介孔材料固定在微流控分析芯片上，大大增加了酶和蛋白的碰撞次數，反應速率提高1000倍，酶解時間由原先的12小時縮短到只需2秒的時間，實現了微流控芯片上的高通量快速在線酶解，并大大減少了耗樣量。這對于實現高通量、高靈敏度的蛋白質組學研究是一項顯著的技術革新。

　　用微流控芯片研究腫瘤細胞

　　微流控芯片已被證實的一大應用是研究細胞(比如腫瘤細胞)和環境的相互作用。每個人達到一定的年齡階段，都有發生細胞癌變的可能，腫瘤細胞的轉移往往是導致死亡的主要原因，目前在臨床上的主要手段就是當腫瘤長到一定程度快轉移時，將其割掉，但大多數病人的存活期還是非常短。隨著現代醫學技術的發展，人類希望能夠和腫瘤細胞和平共處，因此希望能研究清楚腫瘤細胞在什么環境下可以保持較為惰性的狀態，甚至發生逆轉。

　　楊教授課題組從人類干細胞的研究中得到很多啟示，比如人類干細胞通過適當改造可以具有逆轉的趨勢，而腫瘤組織中存在的某些癌細胞，在腫瘤形成過程中可充當干細胞的角色。課題組主要利用芯片來培養癌癥細胞，通過觀察癌癥細胞的各種反應，以及和其它細胞之間的相互作用，來研究腫瘤的發生、發展、復發和轉移的機制，試圖來Educate(教會)腫瘤細胞如何轉換成良性。

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　　我國在微全分析領域的發展狀況

　　我國近年來在微全分析領域的研究中取得了巨大的進展，發表的文章數量已僅次于美國位居世界第二位，這樣的學術成績在我國其它研究領域是非常罕見的。但同時楊教授也指出，雖然我國在中上等水平的文章中已具備很強的競爭實力，但還是缺乏一些頂尖級的研究成果，如在《Nature》、《Science》等一些學術期刊上發表的文章數量還很不夠，這也是我國研究工作者今后努力的方向。

　　科學研究促進了儀器的研制與產業化。1999年9月，首臺微流控芯片商品化分析儀器Agilent 2100 Bioanalyser投放市場，用于核酸及蛋白質分析。隨著微流控技術的基礎研究和技術研究越來越深入，使得整體技術發展速度加快，目前全世界有上百家生產微流控器件和設備的儀器公司，產品可應用于檢測人體血液中血糖、一氧化氮濃度;針對肥胖病人檢測脂類濃度;以及病毒檢測等。

　　我國在儀器產業化方面，國家已支持幾千萬發展微流控器件，并已研制開發出商品化儀器，如上海光譜儀器有限公司與浙江大學已成功合作開發出一款小型基于微流控技術的DNA檢測儀。

　　微流控技術有望十年內得到普遍應用

　　MEMS技術從80年代初期發展到現在，經過三十多年的發展，目前已有大量儀器產品應用于現實生活中。目前采用MEMS技術開發的各種分析儀器，大多數基于純物理反應機理，如半導體邏輯電路的生產制造，其穩定性較高，應用較為方便。化學傳感器(如微流控芯片和微陣列芯片)則基于化學反應機理，相對物理原理器件的檢測重復性還要差一些，這也是制約微流控技術發展的首要問題，所以科學家應首先解決微流控化學反應的可靠性問題。

　　楊教授也指出，采用微流控技術能夠生產出一些常規難以生產的化學物質，如有些物質在常規條件下無法反應，但在微流控芯片上可以通過適當的途徑實現，并且得到較高的產率。

　　微流控技術涉及到電子學、機械、化學和物理等多門學科，在應用方面還涉及到生物醫學領域，所以需要更多的生物學家和臨床醫學家參與進來，才能使微流控技術更好地應用于生物醫學等領域。從廣義上來說，多方位合作和多學科交叉是非常必要的。楊教授預測在未來的十年時間里，微流控技術將會進入到老百姓的生活中，例如今后我們在家里利用基于微流控芯片技術的家用設備便能檢測血液中所有的指標(包括62個)，無需再去醫院，檢測結果也可通過網絡傳遞給醫生，將節約大量的時間和成本。

　　科技讓生活更美好 微納讓科技更奇妙

　　楊教授作為第六屆微全分析學術會議的組織者，對大會的每一項流程都做了精心的準備。給筆者印象最為深刻的是，在大會開幕式上的視頻短片，一張張蔚為壯觀的圖片和鼓舞人心的音樂展現了上海經濟的快速發展和世博會的精彩盛況，使每位參會代表深深感觸到了科技給生活帶來的巨大變化。“城市，讓生活更美好”是2010年上海世博會的主題，楊教授將科技創新的世博會理念融入到本屆微全分析會議當中，并將會議主題命名為 “科技讓生活更美好，微納讓科技更奇妙”。

　　為加強參會代表之間的學術交流，鼓勵優秀墻報，組委會和會議贊助商特為此次會議設立了“優秀墻報獎”20名、“墻報最佳人氣獎”20名、“優秀展臺獎”4名以及“幸運獎”10名。為了增強評獎過程的互動性，組委會還制訂了一套非常新穎的評獎規則，即每位與會代表都將獲得象征各個獎項的、不同顏色的標貼，可將所持標貼貼在自己認為優秀的墻報或展臺上，得標簽多者則獲得這項“民選”獎項。組委會也為代表們安排了充足的時間參觀墻報展及廠商展臺，使得每位代表都能夠積極地參與進來，使得此次評獎規則獲得了非常滿意的效果。

　　采訪中楊教授還特別指出，2010年微納尺度分離和分析技術會議強調以“技術”為主，注重目前學校里已經發展的技術、國外發展的先進技術，以及目前廠商已經轉化的技術。希望通過本屆會議，為參會代表提供一個相互交流的平臺，通過相互學習使得我國微納研究和技術都能發展地更快更好。

　　【編后感】

　　2010年微納尺度分離和分析技術學術會議暨第六屆全國微全分析學術會議上，筆者有幾點深刻感受：

　　(1)會議的重要特色是它不是圍繞一種類儀器，而是圍繞一個前沿學科，因此不用多宣傳，自然會吸引高水平的學者來參加。

　　(2)會議上國家自然科學基金委的梁文平和莊乾坤兩位教授在引用我國基礎研究發展的多年數據后，都表達了重要的觀點即：在“十二五”中我國的科學研究要更多地向原始創新方向發展。

　　(2)會議的組織者投入了很大的精力，而且讓參會者處處感受到各種靈感元素，比如：墻報除了傳統的評選，還增加了民選評獎“墻報最佳人氣獎”，甚至還評出了“最佳展臺獎”，“幸運獎”，讓展商中的工作人員、更多的學生也能獲得更多認可和驚喜。

　　(3)從簡短開幕式上壯觀的視頻，到墻報展中的可愛多冰淇淋;從復旦藝術社團表演的民樂和薩克斯風，到晚宴上懷舊古典的爵士樂，甚至到從事微流控研究的研究生主持人，這些細節恰如其分地體現出上海大都市的現代、精致、人文氣息以及東道主復旦大學的特色，給每位與會代表都留下了深刻的印象。

　　人物簡介：

　　楊芃原，復旦大學特聘教授， 生物醫學研究院常務副院長，中國蛋白質組學專業委員會副主任。87年美國麻州州立大學獲博士學位;主要研究方向為蛋白質生物質譜儀器技術和分析技術以及蛋 白質組學。 10.5國家973項目“人類重大疾病蛋白質組學“首席科學家，11.5國家973項目“微流控學及其在化學和生物醫學中的應用研究“首席科學家。擔任 Proteomics，Spectrochim Acta Electronica，“分析化學”等學術刊物編委。曾獲1997年中國化學會梁樹權分析化學獎，1998年國家教育部科技進步二等獎，2000年和 2001年福建省科技進步一等獎， 2005年教育部自然科學獎一等獎。已經發表SCI論文100余篇， 包括Proteomics, Anal Chem, J Proteome Res, Angew Chim Int Ed, Adv Mater, 等學術刊物。